四君子湯合痛瀉要方加減治療腹瀉型腸易激綜合征的Meta分析*

呂 咪 劉 平 張坤漓 史中斐 鄭藝君 王鳳云

（中國中醫科學院西苑醫院，北京 100091）

腸易激綜合征（IBS）是一組以腹痛、腹瀉、排便頻率及大便性狀改變為主要癥狀的胃腸功能紊亂性疾病，臨床以腹瀉型（IBS-D）最常見。目前治療IBS-D的藥物有解痙劑、緩瀉劑、調節腸道菌群劑及抗焦慮抑郁藥物等，這類藥物效果明確、及時、可觀，但遠期療效較差，因此尋找最佳臨床治療方法刻不容緩。

痛瀉要方是歷來醫家治療IBS-D的重要方劑，多項現代臨床試驗顯示，其在改善IBS-D患者的臨床癥狀、血清學指標以及精神情緒等方面具有良好效果[1-3]。四君子湯由人參、白術、茯苓、甘草組成，具有疏肝解郁、健脾和中的功效，臨床數據、實驗室數據結合現代藥理學表明，此方在穩定IBS-D受試者胃腸分泌、運動、營養功能及臨床癥狀等方面具有顯著效果[4-5]。本文基于前述現象，擬對既往有關四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D患者的隨機對照試驗（RCT）進行統計分析，以為臨床運用四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D提供最新的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 由2名研究員分別獨立地在中國知網、萬方數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫中以“摘要=‘四君子湯’AND‘痛瀉要方’AND摘要=‘腸易激綜合征’OR‘腹瀉型腸易激綜合征’OR‘腸易激綜合征腹瀉型’OR‘IBS-D’OR‘IBS’”等為中文檢索式，在Pubmed、The Cochrane Library中以“（（Sijunzi Tang[Title/Abstract]）AND（Tongxie Yaofang[Title/Abstract]））AND（irritable bowel syndrome/IBS/IBS-D[Title/Abstract]）”等為英文檢索式對四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D的臨床RCTs進行檢索，同時結合手動檢索和灰色文獻檢索。上述兩步檢索完成后進一步檢索已獲得文獻的參考文獻。檢索時間設置為建庫至2021年7月10日。

1.2 文獻選擇 納入標準：IBS-D具有明確西醫/中醫診斷標準（羅馬標準《/實用內科學》教材/指南/共識意見/指導原則等[6-11]）；RCTs遵循隨機原則，不論是否闡明實施分配隱藏、盲法及報道失訪和退出；對照組采用常規西藥治療，藥物劑型不限；觀察組采用四君子湯合痛瀉要方加減治療或在對照組治療基礎上加用四君子湯合痛瀉要方加減治療（加減原則在參照葉天士加減思想，即“主藥數味不甚換，其換者一、二味耳”的基礎上進行拓展，即在原方基礎上根據辨證加減1～2味藥物或加減原方中某味藥物的劑量），藥物劑型不限；受試者無嚴重免疫系統、神經系統、臟器功能不全或者器質性疾病；受試者對試驗內容清晰認識并簽署知情同意書；試驗通過醫院倫理委員會批準。排除標準：病例診斷標準不明或分組依據不清；文獻摘要、會議論文、動物試驗等非RCTs研究；研究方法、原始數據存在明顯缺失、紕漏，且研究者未進行解釋、標注。

1.3 結局指標 主要結局指標：總有效率、治療前后臨床癥狀積分比較（RCTs應具有明確癥狀積分評判依據）。次要結局指標：安全性評價、生活質量評估、生化指標等。

1.4 文獻質量評價 文獻篩選完成后，由另外2名研究員以Cochrane 5.1.0版本“偏倚風險評估”工具為參照，從選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚和其他偏倚6個方面分別獨立地進行嚴格質量評價和資料提取，由第3名研究員對存在爭議部分進行評估及合并。提取的有效資料包括文獻第一作者、受試者數量、干預措施和結局指標等。

1.5 統計學處理 運用Revman5.3軟件對提取數據進行Meta分析。計數資料、計量資料分別采用比值比（OR）、均數差（MD）為效應指標統計量，并設置95%為置信區間（CI），運用χ2檢驗判斷各研究之間的異質性（α＜0.05）。若P＞0.05，I2＜50%，采用固定效應模型（FEM）分析；若P≤0.05，I2≥50%，則采用隨機效應模型（REM）分析；若異質性過大，如I2＞75%時，可運用敏感性分析分析異質性來源；若數據無法合并分析，則考慮運用描述性分析對結果進行分析。運用漏斗圖表示發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程 共檢索到相關文獻210篇，剔除重復文獻94篇；閱讀文獻標題、摘要剔除文獻86篇；仔細閱讀全文剔除文獻11篇，其中3篇[12-14]未闡明遵循隨機原則，3篇[15-17]未闡述IBS-D的診斷標準，1篇[18]觀察組額外聯合了甘麥大棗湯治療，1篇[19]觀察組額外聯合了心理治療，1篇[20]對照組為中成藥經驗治療，1篇[21]為非RCT研究，1篇[22]結局數據記錄錯誤且無法解釋，故最終納入文獻19篇[23-41]。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究基本特征 本研究最終納入19項[23-41]RCTs，共1 741例受試者，其中觀察組952例，對照組789例，其基本特征詳見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 文獻質量評價 19項RCTs[23-41]均遵循隨機原則，5項[23，27-28，31-32]采用了隨機數表法，皆無分配隱藏相關表述；2項[34，37]實施了盲法，此階段未實施盲法可能會對指標檢測產生影響；結局評價不太可能受到盲法缺失的影響；1項RCT[23]出現了病例脫落和剔除且病例缺失原因在組間存在差異；19項RCTs[23-41]預先申明的結局都已報告；納入研究可能存在潛在偏倚，比如中藥劑型、中藥一次服用量、西藥種類及規格等，但沒有證據表明這些問題會引起偏倚。文獻質量評價詳見圖2～圖3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 偏倚風險匯總

2.4 總有效率 Meta分析顯示，P=1.00，I2=0%，即19 項 RCTs[23-41]之間不存在明顯異質性，可運用 FEM進行分析。如圖4所示，各項RCT對應菱形均落在無效線右側，合并效應量OR=4.60，95%CI[3.41，6.21]，說明觀察組有效事件多于對照組，即四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D療效優于常規西藥治療，差異具有意義（P＜0.00001）。

圖4 臨床療效的Meta分析

2.5 臨床癥狀積分 有 10 項 RCTs[23-26，28-29，31-33，35]對受試者治療前后的臨床癥狀改善程度進行了統計。3項 RCTs[23-24，26]獨立計算了受試者治療前后腹痛、腹瀉、排便頻率和大便性狀的積分且評分標準一致；1項RCT[25]獨立計算了前述4項癥狀積分的同時計算了總積分，但與前述 3 項 RCTs[23-24，26]評分標準存在差異。另外 3 項 RCTs[29，31，35]計算了受試者治療前后臨床癥狀積分差值，其中1項[31]是對各癥狀積分差值進行了獨立統計，其余2項[29，35]則是對癥狀積分總差值進行了統計。剩余3項RCTs[28，32-33]中1項[28]獨立統計了各癥狀經治療后的有效率；1項[34]是對治療前后日排便次數和10 d內排便急迫天數進行了比較；另外1項則是比較了治療前后腹瀉持續時間、腹痛緩解時間、大便次數。故為了減小評估結果的異質性，此處對評分標準一致的卓冰帆、劉紹喜[23-24，26]的研究進行 Meta分析（詳見圖5～圖8）。

圖5 治療后兩組腹痛積分比較

圖6 治療后兩組腹脹積分比較

圖7 治療后兩組排便頻率積分比較

圖8 治療后兩組大便性狀積分比較

結合圖6～圖8可知，經治療后，觀察組的腹脹、排便頻率及大便性狀評分與對照組有明顯差異（均P＜0.05），結合MD值及95%CI取值均＜0，可認為經治療后觀察組的腹脹、排便頻率及大便性狀評分改善程度優于對照組。關于腹痛積分，經Meta分析P=0.05，且95%CI經過MD=0，可認為經治療后觀察組與對照組的腹痛改善程度無明顯差異。但經治療后兩組的腹痛積分均低于治療前，因此不能否認四君子湯合痛瀉要方在治療IBS-D腹痛癥狀的價值，只是其與常規西藥治療在改善腹痛癥狀方面是否存在區別還需要更多的RCTs進行驗證。另外，結合其他7項RCTs[25，28-29，31-33，35]結果可以認為，四君子湯合痛瀉要方在改善IBS-D癥狀方面優于常規西藥治療。

2.6 生活質量評估 有 4 項 RCTs[23-24，26，40]對受試者治療前后的生活質量進行了報道，其中1項[40]采用Beck焦慮量表評估受試者焦慮情緒的變化；2項[24，26]采用健康調查問卷（SF-36）；另外1項[23]則采用IBS生活質量專用量表（IBS-QOL）。4項 RCTs[23-24，26，40]評估標準不一，故運用描述性分析對結果進行分析。4項 RCTs[23-24，26，40]均對受試者的焦慮情緒（精神健康）進行了比較，結果顯示經治療后，兩組受試者的焦慮情緒較治療前均有明顯改善（P＜0.05），且觀察組較對照組改善明顯（P＜0.05）；而用以評估生活質量的其他維度（SF-36、IBS-QOL），其評分經治療后均較治療前明顯提高（P＜0.05），觀察組提高更多，但二者在改善生活質量方面的差異性是否具有意義還需要更多RCTs驗證。

2.7 安全性評價 有 4 項 RCTs[23-24，26，41]對藥物的安全性進行了記錄，其中 3 項 RCTs[23-24，41]觀察組及對照組均未出現明顯異常，在卓冰帆[26]2017年的RCT中，觀察組未出現不良反應，而對照組出現2例口干、1例便秘和1例頭暈，但癥狀均較輕不影響繼續服藥。

2.8 生化指標 有2項RCTs[24，26]對受試者治療前后的免疫學指標進行了檢測，結果顯示經治療后兩組的IgA、IgG及IgM含量均較治療前降低，觀察組降幅更大但差異不具有統計學意義（P＞0.05）；兩組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+數值較治療前均升高，CD8+含量較治療前均降低，差異具有統計學意義（P＜0.05），觀察組較對照組變化明顯（P＜0.05）。說明四君子湯合痛瀉要方在改善IBS-D免疫紊亂方面較常規西藥治療可能更具有優勢，但由于本次研究RCTs涉及記錄受試者免疫學指標的數量偏少，故仍需要更多RCTs來驗證其變化在兩組之間是否存在差異。卓冰帆等[23]對53例受試者治療前后的腦腸肽指標進行了檢測，結果顯示觀察組NPY水平顯著上升（P＜0.05），而CGRP和VIP水平顯著下降（P＜0.05）。

2.9 復發率 有2項RCTs[23，38]分別對患者進行了為期8周和1年的隨訪并記錄了受試者的復發情況，在卓冰帆等[23]8周的隨訪時間內，觀察組復發率22.22%，對照組復發率42.31%，觀察組較對照組復發率小且差異具有統計學意義（P＜0.05）；在楊雪峰等[38]的研究中，1年內觀察組復發率3.96%，對照組復發率60.00%，觀察組復發率明顯低于對照組且差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.10 偏倚 以各項RCT治療后總有效率合并效應量OR值為橫坐標，OR值對數標準誤SE（log[OR]）的倒數為縱坐標，得到如下漏斗圖（圖9）。如圖所示，漏斗圖中各點集中在上部狹窄區域且較為對稱，說明納入的19項RCTs[23-41]不存在明顯發表偏倚或其他偏倚。

圖9 發表偏倚的漏斗圖

3 討論

痛瀉要方由白術、白芍、陳皮、防風4味中藥組成，具有補脾柔肝，止痛止瀉之效，可用于治療由肝木乘脾，橫犯脾土，脾運失常所致之痛瀉證，結合現代藥理學及臨床數據[42-44]，痛瀉要方治療IBS-D具有可觀效果。四君子湯由人參、茯苓、白術、甘草4味中藥組成，具有疏肝解郁、健脾和中功效。有分析[45]顯示，四君子湯不僅能夠促進胃腸道營養物質吸收，調節胃腸運動、激素分泌，還能夠促進胃腸黏膜損傷修復，調整腸道微生態菌群，對于治療與胃腸道有關的疾病效果顯著。

IBS-D以腹脹、腹痛，痛時急欲排便及便次增多為典型癥狀，患者可因進食、情緒焦慮及緊張等誘發癥狀出現加重，導致生活、工作受到影響。降低的生活質量負向加重患者情緒負擔，形成惡性循環，因而改善癥狀、減輕情緒負擔及提高患者生活質量是治療的關鍵。本研究納入19項RCTs[23-41]進行Meta分析，結果顯示，四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D的總有效率優于常規西藥治療，且不良反應較少。在癥狀改善方面，對其中 3項[23-24，26]具有相同評價標準的 RCTs進行Meta分析，結合其他 7項[25，28-29，31-33，35]涉及臨床癥狀評分的RCTs的癥狀積分統計，可以認為四君子湯合痛瀉要方加減治療IBS-D對改善患者腹脹、排便頻率及大便性狀方面優于常規西藥治療。在腹痛改善方面，雖然觀察組呈現腹痛評分降幅更大的趨勢，但結合Meta分析顯示差異不具有統計學意義的結果，四君子湯合痛瀉要方加減對于腹痛改善是否效果更優還需更多評價標準相同、樣本量大的RCTs進行驗證。患者生活質量提高是評價藥物療效的重要部分，本次研究中，涉及4項RCTs對治療前后受試者生活質量評分進行了統計分析，但由于評價標準存在差異，故采用描述性分析。通過描述性分析，可初步認為四君子湯合痛瀉要方加減治療對于改善患者情緒、提高生活質量方面優于常規西藥，但還需要更多評價標準相同、樣本量大的RCTs進行驗證，這項需求同樣還體現在安全性評估、生化指標及復發率監測中。因此，結合指標分析過程及結果，本研究仍存在較多局限，主要體現在：1）數據來源單一。本研究納入的RCTs均出自中國，且涉及地域較小，不利于明確和推廣兩方加減治療IBS-D療效；2）試驗方法學質量較低。本次研究中，對隨機方法、是否實施盲法及分配隱藏進行闡述的RCTs較少，導致偏倚風險尤其是指標測量偏倚風險增加；3）研究內容較為表淺。此次研究納入的RCTs只有4項RCTs[23-24，26，40]對受試者治療前后的生活質量進行了報道，只有 3 項 RCTs[23-24，26]對受試者治療前后的生化指標進行了檢測，整體RCTs研究內容不夠深入；4）干預措施存在差異。19項RCTs之間觀察組、對照組的干預措施均存在差異，以藥物劑型（飲片、顆粒等）和藥物種類為主要體現。所以，本次研究的現實價值更趨向于作為兩方加減治療IBS-D的療效趨勢預測，臨床運用時在參考本次研究結果時應當結合藥物劑型、加減具體考慮。

建議：1）多中心、大規模開展相關 RCT；2）參照RCT質量評價標準完善RCT研究方法；3）豐富結局指標，增加免疫學及腦腸肽等生化指標評估；4）保持干預措施一致性，提高后續Meta分析兩方加減治療IBS-D質量。