24例X等臂染色體核型調(diào)查及臨床分析

邱松 高選 陳虹 劉敏 王鑫

X等臂染色體屬于Turner綜合征的一種，由部分或全部體細胞中的X性染色體全部或部分缺失引起，包括X染色體結(jié)構(gòu)異常和數(shù)目異常，發(fā)病率為1/2 500～1/2 000[1]。X等臂染色體核型多樣復(fù)雜，臨床表現(xiàn)各不相同。本文對來本院就診的24例X等臂染色體患者的臨床特征和染色體核型進行回顧性分析，為臨床提供診治依據(jù)。

對象與方法

1. 研究對象：選取從2016年1月—2019年12月就診于山東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院，因生育需求進行染色體核型分析，檢測報告為X等臂染色體的患者為調(diào)查對象，共計24例，進行相關(guān)的臨床分析。

2.染色體核型分析方法：外周血染色體G顯帶。將外周血中的淋巴細胞在含有植物血凝素(PHA)的培養(yǎng)基中培養(yǎng)68～72 h，進入生長旺盛的有絲分裂期。隨后加入秋水仙素抑制紡錘體的形成，使其停留在細胞分裂的中期。再經(jīng)過低滲、固定、滴片制成玻片，胰酶消化、Giemsa染色獲得G顯帶標(biāo)本片。

3. 染色體正常參考值：46,XX(女性)

4. 血清生殖激素檢測方法和正常參考值：卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)用電化學(xué)發(fā)光法(夾心法)檢測，雌二醇(E2)用電化學(xué)發(fā)光法(競爭法)檢測，抗繆勒管激素(AMH)和血清抑制素B(INH B)用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測。女性(卵泡期)的正常參考值如下 FSH 3.5～12.5 IU/L；LH 2.4～12.6 IU/L；E2 12.4～233.0 pg/mL；AMH (2.9±2.5)ng/mL：INH B 35～75 pg/mL。

結(jié)果

1. X等臂染色體類型：在97 909例染色體核型檢查中發(fā)現(xiàn)，24例X等臂染色體病例，檢出率為2.5/萬，其中X染色體等長臂9例，核型為46,X,i(X)(q10)；X染色體等短臂5例，核型為46,X,i(X)(p10)；嵌合體10例，核型為45,X/46,X,i(X)(q10)。

2. 臨床特征：9例X染色體等長臂患者的臨床表現(xiàn)為身材矮小、閉經(jīng)、乳房不發(fā)育、外陰幼稚、卵巢較實、無卵泡，見圖1。5例X染色體等短臂患者的臨床表現(xiàn)為子宮小，卵巢小，身高接近正常水平，偶有生育能力，本文研究發(fā)現(xiàn)一例患者可正常生育，見圖2。10例X等長臂染色體嵌合體患者的臨床表現(xiàn)為身材矮小，在青春期時需要藥物人工周期誘導(dǎo)月經(jīng)，B超顯示卵巢不清，見表1。

表1 3種X等臂染色體核型的臨床表現(xiàn)

圖1 X染色體等長臂核型46,X,i(X)(q10)

圖2 X染色體等短臂核型46,X,i(X)(p10)

3. 血清性激素水平分析：患者E2的含量相對較低，而FSH和LH濃度相對升高。AMH和INH B的含量較低，見表2。

表2 24例患者的體征和血清激素水平

討論

X等臂染色體屬于Turner綜合征的性染色體結(jié)構(gòu)異常，具有Turner綜合征的典型表現(xiàn)，如身材矮小、第二性征發(fā)育不良，子宮卵巢異常發(fā)育等。X等臂染色體患者的染色體畸變可出現(xiàn)多種核型，表型也呈多樣化[2]。本文報告了24例X等臂染色體患者中發(fā)現(xiàn)了三種染色體核型，X染色體等長臂9例，等短臂5例，嵌合體10例。

一條染色體的兩個臂從形態(tài)到遺傳結(jié)構(gòu)都完全相同的染色體，稱為等臂染色體。一般認為當(dāng)一條染色體于著絲粒處橫裂，長臂或短臂各自形成一條染色體，即形成了等臂染色體。等臂染色體的形成可能是由于雙親之一的生殖細胞在減數(shù)分裂II期，X染色體發(fā)生著絲粒橫裂，或姐妹染色單體交換[3]，結(jié)果產(chǎn)生了兩種異常配子：46,X,i(X)(p10)和46,X,i(X)(q10)。在卵裂過程中，46,X,i(Xq)還可能發(fā)生不分離，這樣就形成了45,X/46,X,i(Xq)兩種細胞系的嵌合體。

X等臂染色體分兩種核型，等長臂i(Xq)和等短臂i(Xp)，等臂染色體中以X長臂等臂染色體(Xq)最為常見[4]，且與患者母親的年齡無關(guān)[5]。目前研究認為，控制軀體表征和認知功能的基因位于X染色體的短臂，而控制卵巢功能的基因位于X 染色體的短臂和長臂[6]。X染色體短臂上基因是單倍型，決定身高的基因位于X短臂上，身材矮小與X染色體短臂單體有關(guān)。當(dāng)發(fā)生等長臂時，失去了短臂上的位點，則染色體短臂基因是單倍型，而長臂上基因是三倍型，故i(X)(q10)患者均身體矮小，身高一般低于155 cm。卵巢與子宮發(fā)育不全與X染色體長臂單體有關(guān)，當(dāng)發(fā)生等短臂時，失去了長臂上的位點，使得長臂基因呈單倍型，短臂基因呈三倍型，故i(X)(p10)患者表現(xiàn)性腺功能較差，性激素水平低，女性外陰發(fā)育幼稚，子宮小或缺如，但身高接近正常水平。有研究表明，女性身高及卵巢發(fā)育與Xp11-p12和Xq22-q26區(qū)的矮小同源盒基因(SHOX)及其他基因的單倍體劑量不足有關(guān)[7-8]，由于SHOX是導(dǎo)致身高矮小的致病基因，因此X等臂染色體患者的身材矮小[9]。

由于控制卵巢功能的基因位于X染色體的短臂和長臂上，只有當(dāng)X染色體兩臂的基因必須同時存在才能有正常的性腺發(fā)育。本文研究X等長臂染色體患者由于缺乏短臂，其臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)、乳房不發(fā)育、外陰幼稚，身高在125～155 cm，與文獻[10]報道的124例Turner綜合征的臨床表型一致。本文X等臂染色體核型患者激素水平顯示E2的含量相對較低，而FSH和LH濃度相對升高，是由于體內(nèi)卵巢組織纖維化，幾乎沒有生殖細胞或卵泡細胞存在，卵巢組織不產(chǎn)生或只產(chǎn)生少量的性激素，低濃度的性激素對下丘腦-垂體-卵巢軸負反饋作用減弱。與文獻[11]報道的12例Turner綜合征患者相應(yīng)激素水平變化一致。AMH和INH B都是測評卵巢儲備功能的重要指標(biāo)，本文患者AMH<0.69 ng/mL，INH B<10 pg/mL，因此，患者體內(nèi)AMH和INH B的含量較低，也說明卵巢功能發(fā)育不良或早衰。

本文X等短臂染色體患者身高(155～170 cm)和體重(60～75 kg)皆在正常范圍；但伴有子宮小，卵巢小，靠藥物維持月經(jīng)，AMH<3 ng/mL，INH B<10 pg/mL，多數(shù)患者卵巢早衰，提示X等短臂染色體患者的臨床表現(xiàn)沒有X等長臂染色體患者嚴重，是否與X染色體長短臂上決定卵巢功能的基因有關(guān)還有待于進一步研究。

通常X等臂嵌合體核型患者表現(xiàn)出不同程度的Turner綜合征表型[12]，多數(shù)患者臨床表現(xiàn)為閉經(jīng)，需藥物人工輔助周期。該類患者X等臂嵌合比例不同，臨床表現(xiàn)也各有差異。已有研究報告[13-14]，嵌合比例越大，臨床癥狀越明顯；相反嵌合比例越少，臨床癥狀也相應(yīng)越輕，因此嵌合體患者的臨床表現(xiàn)與核型中細胞系所占的比例有關(guān)。

綜上所述，X等臂染色體不同0核型臨床表現(xiàn)不同，但均有性腺發(fā)育不良的癥狀，是進行染色體核型分析指證，為臨床提供診治依據(jù)。