RH陰性血型孕婦的臨床研究進展

王旭 張若鵬

一、Rh陰性血型

Rh血型系統是人類非常重要的血型系統之一，與孕婦、新生兒的多種生理、病理反應有關，該系統有Rh陰性和Rh陽性兩種血型，其中D抗原的免疫原性最強，含有Rh(D)抗原者稱為Rh陽性，缺乏Rh(D)抗原者稱為Rh陰性，且在中國人群中呈多態性分布[1]。Rh(D)陰性婦女的流行率在世界各地差別很大，在白人和歐洲女性中，約為15%；而在中國、日本和印度尼西亞，僅在0.5%左右；在多民族人口的國家，發病率差別則更大[2]。當Rh陰性母親再次懷有Rh陽性胎兒時，可能發生新生兒溶血性疾病等嚴重并發癥，嚴重可致新生兒死亡。因此降低Rh陰性血型孕婦的致敏，預防新生兒溶血性疾病和加強孕婦心理疏導顯得尤為重要。

二、對孕婦的影響

1. 妊娠早期：在第三周時，胎兒血液和母體血液通過原始胎盤交換營養、氧氣和廢物，胎兒紅細胞在妊娠第7周時表達Rh(D)抗原。通常對于Rh陰性者來說，只需要接觸0.1 mL的Rh陽性血，就會致敏。而孕婦在妊娠早期，有自然流產、選擇性終止妊娠、異位妊娠和先兆流產的可能，這會帶來一定的母體-胎兒出血和致敏風險。初次妊娠的婦女，在妊娠8～12周應按時、按規定對抗體進行篩查，若為陰性且無妊娠并發癥，可在妊娠28周和分娩時再次進行篩查，這有助于及時評估及干預有可能出現的嚴重胎兒貧血甚至死亡等；若為陽性且抗D滴度不超過臨界滴度，可在妊娠20周之后再行抗D抗體滴度動態觀察，臨床醫生應根據不同的結果做出不同的判斷和干預；若抗D滴度大于臨界值，可根據多普勒超聲定期評估胎兒大腦中動脈的收縮期峰值流速，這樣能更為準確的評估胎兒貧血的風險[3-4]。多次妊娠的婦女在妊娠期對其有研究建議，此時可預防性給予抗D免疫球蛋白，防止因上述原因產生致敏。這一措施在國外已有實施，盡管可以將同種異體免疫的發病率大幅度降低，但也有接受免疫預防后失敗的病例[5]。因為一旦患者變得敏感，會對胎兒的后續生存時間和質量產生巨大影響，但此建議缺乏明確的數據支持，故這種藥物在妊娠早期對胎兒的影響還不明確，不過這項建議給了臨床醫生在治療上的思考方向，可以就此展開新的思路。

2. 妊娠中晚期及產后：對于妊娠中晚期及產后的預防極為重要，常規在妊娠28周和產后72 h肌內注射抗D免疫球蛋白300 μg，可以有效減少再次妊娠時孕婦體內的抗體，以及增加此次妊娠時胎兒的存活率，在采用免疫預防措施后，Rh陰性的經產婦對Rh陽性抗原的免疫發生率由18%降到1%以下[6]，這項措施是目前臨床上運用最普遍，預防率最高的措施，合理的預防是減少孕婦致敏的關鍵，在臨床工作中對于這類患者都應該警惕其不良結果的發生，積極做好預防措施。

三、對新生兒的影響

1. 新生兒溶血性疾病：新生兒溶血性疾病是一種免疫反應障礙，主要由血液不相容的妊娠引起，其中Rh溶血病最為常見，它是一種可預防的疾病，但它帶來了全球疾病的負擔，每年造成約5萬名胎兒死亡，主要發生在亞洲、非洲的中、低收入國家[7]。Rh溶血病一般不發生在第一胎，在初次妊娠時，大部分初產婦在分娩后會產生少量抗體，但此時第一次妊娠已完成。當再次接觸時，抗體可以通過胎盤并返回給胎兒，與胎兒血液發生抗原抗體反應，導致胎兒紅細胞壽命縮短，故易引發此病。該抗體出現在循環中也可由羊膜穿刺術、自然或人工流產、異位妊娠破裂和腹部鈍傷等引起[6]。該病在胎兒時期就可發病,通常在生后24 h內，以黃疸、肝脾腫大、貧血、水腫等為表現，嚴重可并發膽紅素腦病、心力衰竭甚至死亡。抗體滴度通常隨著每次妊娠而增加，因此，妊娠次數越高，新生兒溶血病的風險和嚴重程度就越高。若出現此疾病則要做出相應治療，比如：血漿置換、光照療法、藥物治療等[8-9]。

2. 新生兒分娩時間：對于新生兒分娩的時間由管理該孕婦的圍產期醫師共同商定，除非胎兒肺已經較早的成熟，一般建議37～38周終止妊娠。可以通過分析羊水來判斷胎兒成熟度，以幫助確定最佳分娩時間，在早產的風險與好處間權衡利弊。

四、輸血管理

1. 輸血原則：掌握精準的輸血原則是臨床醫師必備的知識之一，而且輸血對于Rh陰性患者極為重要，有效的輸血可以拯救病人的生命，并且減少輸血后的并發癥。對于已受D抗原刺激導致體內有抗D者，必須輸入Rh(D)陰性血液；無抗D者，對于那些還沒有生育過的女性患者，最好還是應該給予Rh(D)陰性血液，以避免日后妊娠時發生新生兒溶血病等風險[10]。無抗D者，對于找不到Rh(D)陰性血液時，可輸入ABO相合的Rh(D)陽性血液，以搶救生命優先，并向患者及家屬交代其目的和風險，征求同意[11]。

2. 中國現存血液情況：目前中國臨床對于血液的需求越來越大，尤其是Rh(D)陰性血液，往往在現實生活中需要血液時是通過在Rh(D)的檔案中臨時選擇獻血者或者各省市的聯系小組對獻血者聯系詢問是否進行捐獻，但這種方法有較多的不確定因素，且時間較長，難以滿足臨床出現的急需用血的情況。現在已有部分省市在Rh(D)陰性低風險區建立冷凍血庫，即可避免特殊血型的浪費，又可及時保障臨床血液的需求[12]。

五、孕產婦管理

1. 常規血型鑒定：ABO和Rh(D)組抗體的篩選試驗是在每個孕婦在孕早期進行的，有些抗體對胎兒或新生兒可能會有嚴重影響，包括胎兒和新生兒的溶血性疾病。早期識別和量化重要抗體可以確保高危母親的情況被引起重視，同時確定患者對Rh免疫球蛋白的需求。因此，加強對孕婦抗體效價的監測非常重要[13]。若抗體效價持續上升者提示胎兒可能受累，應及時給予干預[14]。

2. 加強心理護理及健康教育：提高公眾對這種可預防疾病的風險和影響的認識，向公眾講明血液的緊張現狀、異體輸血的風險等，可以預防并發癥的發生。及時有效的心理疏導可緩解孕婦擔心胎兒安危、血源難以找到、住院醫療費用過高等問題的焦慮及恐懼的情緒，做好這些防范措施可以有效降低圍生兒死亡率[14]。

3. 醫務人員的責任：醫生應該根據公共衛生部門的建議使用抗D免疫球蛋白，對患者進行充分的健康教育不僅可以實施預防，而且對確保產科管理也很重要，同時制定個性化的健康教育計劃，鼓勵這類婦女實施計劃生育，講解Rh陰性血型的相關知識，Rh陰性血型對妊娠的影響等[15]。護理人員承擔著早期發現和識別、患者教育、適當管理和母嬰隨訪的責任，對于有Rh免疫風險的孕婦來說，保持護理的連續性和仔細的記錄是必要的，對于可能危重的嬰兒，護士可為新生兒提供重癥監護和隨訪，還可對父母進行教育和支持，緩解父母包括恐懼、內疚在內的各種各樣的情緒，圍產期和新生兒護士在預防、識別、評估和護理有Rh免疫問題風險的婦女、胎兒和嬰兒方面發揮著重要作用。公共衛生系統承擔著向患者提供抗D免疫球蛋白的責任，但這類藥物仍是珍貴資源，故需要醫療的精準配合，合理、有效的使用這類藥物，使更多的患者受益，同時建立一種高度有效的系統，通過在產前和分娩后立即注射抗D免疫球蛋白來預防這類新生兒疾病[16]。對于生殖教育貧瘠的地區，更顯得尤為重要。

六、治療

1. 抗D免疫球蛋白的應用：抗D免疫球蛋白被廣泛認為是一種安全的預防性干預措施，大量研究表明，雖然少量被動抗D抗體可以通過胎盤，但產前給予抗D免疫球蛋白不會對胎兒造成不良后果，于產后72 h內給予治療，效果顯著，可減少產后婦女的致敏，并為下一次Rh陽性妊娠提供保護，故應該根據產婦自身情況以及臨床醫師的判斷，合理有效的給予治療[17-18]。多年來，該蛋白的使用擴展到其他可能涉及胎兒-母體出血的適應癥，包括流產、宮外孕、妊娠出血、腹部創傷、臀位外翻等，根據最近的研究進展，可以通過細胞游離DNA檢測在懷孕前三個月的母體血液標本中確定胎兒的Rh(D)狀態，從而避免不必要的產前抗D免疫球蛋白的注射[16,19]。

2. 其他治療方法：除了抗D免疫球蛋白作為預防措施，還有其他的治療方法，如宮內胎兒輸血，目前此方法在醫療條件較好的醫院可以實行，首選輸入紅細胞，這樣可以使紅細胞在胎兒體內存活時間長，減少輸血次數，較其他供血來源治療效果好；由于Rh陰性血液的缺乏，現在術前自體獻血也更多的運用于臨床，既可以節約血源，又可以避免病人發生輸血反應，但自體獻血的量應該視患者情況而定[20]。

七、結論

1. D抗原：D抗原的免疫性約為其他抗原的20倍，大多數與Rh血型不合的疾病是針對D抗原產生抗體所致。該抗體會引起自身溶血性貧血、溶血性輸血反應或新生兒溶血病等，嚴重者可致患者或胎兒死亡[21]。

2. 孕期預防：在孕期進行Rh血型檢測可以有效防止Rh血型系統所致的溶血性輸血反應，有效的延長胎齡，盡早發現和避免新生兒溶血癥，減少圍生兒并發癥的發生[22-24]。對于Rh血型不合引發的溶血性疾病目前以預防為主，抗D免疫球蛋白的應用是目前臨床上最有效的防護措施。

3. 臨床醫生如何應對：對于目前的Rh陰性血型患者的輸血應該積極按照輸血原則進行，可以提高血液的臨床利用率，減少女性患者在之后妊娠中所患溶血性疾病的風險。對于中國目前的血庫存儲量，應該積極鼓勵相應血型的群眾進行獻血，互幫互助，醫療機構也要出臺相應政策以緩解血液供應緊張的情況。醫療人員應該向相關群眾進行宣教，關于疾病的風險、誘發因素以及預后等；同時對可能發生致敏的孕婦進行有效、合理的預防，對已發生新生兒溶血的胎兒應進行積極的治療，以減少患兒的死亡率和致殘率，增加患兒的生存率和提高生活質量。