維生素D與兒童和青少年偏頭痛相關(guān)性研究進(jìn)展

范佳 郝艷秋

偏頭痛是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，也是人類第二大致殘性疾病，其特點是反復(fù)出現(xiàn)頭痛發(fā)作，并伴有植物性神經(jīng)癥狀，影響兒童時期易患疾病的個體[1]。在兒童和青少年中很常見，兒童和青少年中偏頭痛的總體患病率為7.7%；女性(9.7%)高于男性(6.0%)[2]。偏頭痛是導(dǎo)致兒童和青少年原發(fā)性頭痛最常見的原因，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[3]。因為偏頭痛對患兒的學(xué)校功能、家庭參與和社會活動能動性都有很大的影響，這往往也是病人尋求醫(yī)療照顧的常見原因[4]。偏頭痛發(fā)病機制不詳，最廣泛接受的假說之一將其歸因于通過神經(jīng)血管途徑引起的神經(jīng)源性炎癥。有很多介質(zhì)可加重這種炎癥，如血管活性腸肽、一氧化氮、降鈣素基因相關(guān)肽、P物質(zhì)、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽-38和三磷酸腺苷[5-6]。除此之外，研究表明，生活方式、環(huán)境因素、肥胖和維生素D狀況也可能與偏頭痛的發(fā)病有關(guān)[7]。

一、兒童和青少年偏頭痛的特殊性

1. 臨床癥狀的特殊性：兒童和青少年偏頭痛與成人有著很大的區(qū)別，首先其臨床癥狀不僅有可能與成人表現(xiàn)重疊，有時還表現(xiàn)出低齡段所特有的特點。如持續(xù)時間較短，更頻繁地發(fā)生在雙側(cè)(通常在額顳)，可由睡眠緩解等[8]。其次由于癥狀重疊和不典型的特征，給兒童和青少年偏頭痛的診斷增添了難度。例如，患有偏頭痛的兒童常常被誤診為鼻竇炎，原因是額頭頭痛與自主神經(jīng)癥狀重疊[9-10]。發(fā)作綜合征，即與兒童偏頭痛相關(guān)的周期性綜合征，包括反復(fù)胃腸紊亂、周期性嘔吐綜合征、腹部偏頭痛、良性陣發(fā)性眩暈和良性陣發(fā)性斜頸[11]。偏頭痛發(fā)生在這種伴發(fā)中重度腹痛的兒童時，惡心和嘔吐可持續(xù)至72 h，同時伴有血管痙攣或發(fā)紅或蒼白的癥狀。這時頭痛癥狀不甚突出，而表現(xiàn)為胃腸功能障礙等，因此給診斷帶來困難，容易誤診、漏診。如果患兒不被問到是否有并發(fā)頭痛，偏頭痛可能會被忽視。

2. 治療的特殊性：偏頭痛的治療是有限的，特別是在兒童和青少年中，而且往往是根據(jù)在成年人中進(jìn)行的研究推斷出來的。在預(yù)防藥物中，如托吡酯等抗癲癇藥物被認(rèn)為是一線治療；用于預(yù)防成人偏頭痛的幾種藥物通常用于兒童，而這些藥物與兒童和青少年特別相關(guān)的副作用包括體重減輕或體重增加、焦慮、認(rèn)知減慢和困倦；以及其中許多化學(xué)成分導(dǎo)致的致畸作用[12]。對于偏頭痛兒童的藥物研究中，副作用一直是個重要的問題，我們必須考慮到它的影響[13]。 因此，有研究者提出藥物治療并不總是必要的[12]。 營養(yǎng)保健是一種補充和替代醫(yī)學(xué)(complementary and alternative medicine，CAM)，并已被定義為健康或醫(yī)療干預(yù)措施，也是食物或食物的一部分[14]。CAM的使用在患有頭痛的兒童和青少年中非常普遍，并且營養(yǎng)品在這個人群中一直被列為最常用的CAM形式之一[15]。對藥物治療所伴行的潛在不良影響的關(guān)注[16]導(dǎo)致使用維生素和礦物質(zhì)補充劑等替代藥物治療偏頭痛發(fā)作的高趨勢[17]。

二、維生素D在兒童和青少年偏頭痛中的應(yīng)用

維生素D是一種激素，其中90%是通過皮膚暴露于紫外線-B而合成的。維生素D不僅在礦物質(zhì)平衡中起著重要作用，而且還具有抗炎作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖和內(nèi)皮功能[18]。在不同的腦區(qū)，特別是在神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、大腦、巨噬細(xì)胞、脊髓和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，都有維生素D受體的存在。維生素D通過基因組作用發(fā)揮作用，包括1,25-二羥維生素D3[1,25- (OH)2-VitD3]與維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)的結(jié)合，并通過非基因組作用激活各種細(xì)胞內(nèi)途徑(環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶-A、磷脂酶-C、磷脂酰肌醇-3激酶和絲裂原活化蛋白激酶)[18]。

1.維生素D缺乏在頭痛病理生理學(xué)中的作用：維生素D的不足或缺乏與多種疼痛性疾病有關(guān)，其中包括頭痛，而且維生素D缺乏可能是繼發(fā)性慢性緊張性頭痛(tension-type headache，TTH)的一個重要原因[19]。大量文獻(xiàn)研究維生素D缺乏在頭痛病理生理學(xué)中的作用[18]。(1)維生素D通過酪氨酸羥化酶在5-羥色胺合成中發(fā)揮作用，而5-羥色胺隨著維生素D水平的降低而降低，導(dǎo)致抑郁(抑郁對偏頭痛和TTH有重要影響)。(2)VDR在偏頭痛疼痛部位下丘腦的存在可能支持維生素D在偏頭痛發(fā)病中的作用。(3)維生素D缺乏引起低鎂血癥和慢性疼痛(低鎂血癥對TTH很重要)。(4)維生素D缺乏可通過間接降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶水平和增加一氧化氮水平而引起頭痛。

2. 維生素D的神經(jīng)保護(hù)和抗氧化作用：維生素D可以抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的合成，導(dǎo)致谷胱甘肽的上調(diào)；其次通過誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成來抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累，防止活性氧引起的氧化應(yīng)激，從而對毒性損傷起到保護(hù)作用[20]。慢性疼痛和偏頭痛發(fā)作時，神經(jīng)興奮性介質(zhì)、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽和一氧化氮水平增加；這些與氧化應(yīng)激有關(guān)的介質(zhì)的減少已被證明發(fā)生在維生素D治療中[21]。維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的介質(zhì)分泌中起著重要作用，這些介質(zhì)參與偏頭痛的病理生理過程，以及維生素D在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)保護(hù)和抗氧化作用，這一事實提示維生素D與偏頭痛可能有關(guān)。其次維生素D的抗炎作用可能影響與偏頭痛相關(guān)的神經(jīng)炎癥[22]。 研究表明，維生素D在生理水平上可以抑制人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中白介素-6和腫瘤壞死因子-α等促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[23]。而且維生素具有下調(diào)中性粒細(xì)胞功能，中性粒細(xì)胞產(chǎn)生各種炎癥因子(脂氧合酶產(chǎn)物、一氧化氮和細(xì)胞因子)；高水平的中性粒細(xì)胞在組織損傷后釋放，并與神經(jīng)病理疼痛癥狀的發(fā)展有關(guān)[24]。

3.維生素D的應(yīng)用：維生素D在自分泌和旁分泌信號通路中起著神經(jīng)甾體的作用，被認(rèn)為在大腦發(fā)育、神經(jīng)傳遞、突觸可塑性、防止細(xì)胞死亡和清除淀粉樣蛋白中起著重要作用[25]。 其次維生素D受體及其關(guān)鍵代謝酶在大腦中有著廣泛的表達(dá)，由于維生素D參與了大腦中多種生理過程，所以我們有理由相信維生素D可能在偏頭痛期間發(fā)生的一系列復(fù)雜事件中起著一定的作用。而且在合理劑量下，維生素D補充劑在兒童中是安全的，據(jù)報告，每天補充維生素D劑量超過200 000 IU時才會出現(xiàn)中毒的情況[26]。而偏頭痛患者普遍存在維生素D缺乏，O′Brien等人[27]報告，在300例偏頭痛患者的研究中，37.3%兒童25(OH)D水平低于20 ng/mL，83%兒童低于30 ng/mL。他們還發(fā)現(xiàn)了與正常人群相比，復(fù)發(fā)性頭痛的患病率與維生素D缺乏癥密切相關(guān)，盡管在他們的研究中沒有考慮到季節(jié)性變化。在土耳其，Cayir等人[21]發(fā)現(xiàn)補充維生素D可減少8～16歲偏頭痛患者偏頭痛發(fā)作的頻率。

眾所周知，反復(fù)的偏頭痛發(fā)作可能會導(dǎo)致功能障礙，并會降低生活質(zhì)量。急性偏頭痛治療后，應(yīng)對所有偏頭痛患者進(jìn)行預(yù)防性治療，以減少偏頭痛發(fā)作的頻率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間。然而，盡管有不同的治療方法，研究表明只有不到30%的偏頭痛患者對他們目前的治療非常滿意[28-29]。因此，需要新的治療策略。研究表明維生素D在減少偏頭痛患者偏頭痛天數(shù)方面優(yōu)于安慰劑。當(dāng)然需要更多的研究來證實維生素D 可能是偏頭痛病人的預(yù)防選擇之一[30]。總的來說，偏頭痛方面的研究表明，對于兒童和青少年，需要進(jìn)一步研究有效的治療方案，為制定以證據(jù)為基礎(chǔ)的護(hù)理指導(dǎo)下的標(biāo)準(zhǔn)治療指南提供依據(jù)。