糖皮質(zhì)激素治療兒童難治性肺炎支原體肺炎的系統(tǒng)評價*

楊銀梅，耿 剛，符 州

(重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院呼吸科，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)是指接受大環(huán)內(nèi)酯類抗生素正規(guī)治療7 d或更長時間，但臨床癥狀惡化、持續(xù)發(fā)熱、肺部影像學惡化的患者[1]。其治療包括糖皮質(zhì)激素，對于RMPP的糖皮質(zhì)激素種類選擇、劑量、療程、時機和用藥途徑，目前尚無標準指南推薦[1]。本研究進行全面的系統(tǒng)評價和meta分析，探討糖皮質(zhì)激素治療兒童RMPP 的種類選擇、劑量、療程、時機和用藥途徑，呈現(xiàn)當前的研究現(xiàn)狀并為未來的指南制定和臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入及排除標準

1.1.1納入標準 研究類型：研究糖皮質(zhì)激素輔助治療兒童 RMPP 的不同種類、劑量、療程、時機和用藥途徑比較的臨床隨機對照試驗(RCT)；參與者類型：符合第9版《兒科學》RMPP診斷標準的18歲以下兒童。干預類型：全身糖皮質(zhì)激素(包括甲潑尼龍、地塞米松、潑尼松龍、氫化可的松)輔助治療兒童 RMPP 的不同種類、劑量、療程、時機和用藥途徑對比的RCT，糖皮質(zhì)激素的種類、劑量、療程、時機和用藥途徑已明確給出。結局指標：主要結局指標是總有效率和不良反應發(fā)生率。次要結局指標包括發(fā)熱時間、咳嗽時間、肺部啰音消失時間、肺部病變吸收時間和住院時間。

1.1.2排除標準 重復文獻、會議摘要、信件、一般評論、觀察性研究、非英文或中文發(fā)表的研究及無法獲得全文的文獻。

1.2方法

1.2.1文獻檢索策略 在以下7個電子數(shù)據(jù)庫中進行全面檢索包括PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括glucocorticoids、dexamethasone、methylprednisolone、mycoplasma pneumoniae pneumonia等，中文檢索詞包括糖皮質(zhì)激素、肺炎支原體、難治性等。檢索時間從建庫至2022年2月8日。

1.2.2文獻篩選 通過EndNote剔除重復文獻并人工核對去重后，由2位評價員獨立篩選文獻并交叉核對。篩選文獻時，首先閱讀標題和摘要，排除明顯不相關的文獻后，進一步篩選全文，確定是否納入。分歧通過協(xié)商或與第三方討論解決。

1.2.3數(shù)據(jù)提取 2位評價員獨立提取數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：(1)基本信息(發(fā)表年份、第一作者、地區(qū))；(2)受試者特征(樣本量、患兒年齡等)；(3)干預措施；(4)結局指標。分歧通過協(xié)商或與第三方討論解決。

1.2.4納入研究的質(zhì)量評價 2名評價員獨立使用Cochrane偏倚風險評估工具評價每項納入研究的偏倚風險。分歧通過協(xié)商或與第三方討論解決。

1.3統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對危險度(RR)和95%可信區(qū)間(95%CI)進行描述，計量資料以均數(shù)差(MD)和95%CI進行描述，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用I2檢驗進行異質(zhì)性分析，當I2<50%，P>0.1時使用固定效應模型；當I2≥50%，P≤0.1時，采用隨機效應模型，并進行亞組分析。使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結 果

初步文獻檢索出3 706篇文章。去除重復文獻后，對401篇文獻進行全文閱讀。排除377篇文獻后，最后24篇文獻納入本系統(tǒng)評價[2-25]，包括研究不同激素類型的1篇RCT[2]和研究不同劑量甲潑尼龍的23篇RCT[3-25]。這些研究發(fā)表于2013—2022年，所有研究均來自中國。多數(shù)研究在分配隱藏和盲法方面偏倚風險不清楚，未檢索出激素不同療程、時機和用藥途徑對比的RCT。使用 PRISMA 流程圖(圖1)記錄了文獻篩選過程，納入研究的特征總結見表1，納入文獻質(zhì)量評價見圖2及亞組分析見表2。

表1 納入研究特征

表2 不同劑量甲潑尼龍治療兒童RMPP結局指標及亞組分析

2.1不同激素類型對比 2014年一篇RCT[2]比較不同類型激素治療兒童RMPP，治療組及對照組各45例，治療組每次予甲潑尼龍2 mg/kg，每天1次,靜脈滴注，3～5 d后改為甲潑尼龍口服,1～2周內(nèi)逐漸減量停藥。對照組每次予地塞米松 0.25 mg/kg，每天1次,靜脈滴注，療程及減量方法同治療組。結果顯示治療組退熱時間、咳嗽緩解時間均短于對照組，治療組肺部炎癥吸收率較對照組更高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。但不良反應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2甲潑尼龍1 mg/kgvs.2 mg/kg

2.2.1總有效率 納入14篇RCT[3-12,21-24]，與1 mg/kg相比，甲潑尼龍2 mg/kg可顯著提高總有效率[RR=1.09，95%CI(1.04，1.13)，P<0.01，I2=0%，固定效應模型]。見表2。

2.2.2發(fā)熱時間 納入7篇RCT[6,9-10,21-24]，與1 mg/kg相比，甲潑尼龍2 mg/kg可顯著縮短發(fā)熱時間[MD=-0.33，95%CI(-0.63，-0.04)，P=0.03，I2=58%，隨機效應模型]。見表2。

2.2.3咳嗽時間 納入9篇RCT[3,5-6,8-10,21-23]，甲潑尼龍2 mg/kg輔助治療兒童RMPP的咳嗽時間與1 mg/kg比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.24，95%CI(-0.62，0.15)，P=0.23，I2=80%，隨機效應模型]。見表2。

2.2.4肺部啰音消失時間 納入6篇RCT[6,9-10,21-23]，甲潑尼龍2 mg/kg輔助治療兒童RMPP的肺部啰音消失時間與1 mg/kg比較差異均無統(tǒng)計學意義[MD=-1.03，95%CI(-2.70，0.63)，P=0.22，I2=97%，隨機效應模型]。見表2。

2.2.5肺部陰影消失時間 納入5篇RCT[6,9-10,21-23]，甲潑尼龍2 mg/kg輔助治療兒童RMPP較1 mg/kg可顯著縮短肺部陰影消失時間[MD=-0.44，95%CI(-0.81，-0.06)，P=0.02，I2=50%，隨機效應模型]。見表2。

2.2.6住院時間 納入7篇RCT[3,5-6,8-10,24]，甲潑尼龍2 mg/kg輔助治療兒童RMPP的住院時間與1 mg/kg比較差異無統(tǒng)計學意義[MD=-0.60，95%CI(-2.11，0.90)，P=0.43，I2=97%，隨機效應模型]。見表2。

2.2.7不良反應 納入11篇RCT[3,9,12,22-24]，甲潑尼龍2 mg/kg輔助治療兒童RMPP較1 mg/kg不良反應更高[RR=2.89，95%CI(2.05，4.10)，P<0.01，I2=0%，固定效應模型]。見表2。

2.3甲潑尼龍小于或等于2 mg/kgvs.>2 mg/kg

2.3.1總有效率 納入10篇RCT[13-16,18-23]，與小于或等于2 mg/kg相比，甲潑尼龍大于2 mg/kg可顯著提高總有效率[RR=1.09，95%CI(1.04，1.14)，P<0.000 1，I2=47%，固定效應模型]。大于2 mg/kg分為2個亞組：<10 mg/kg與小于或等于2 mg/kg總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義[RR=1.15，95%CI(1.00，1.32)，P=0.05，I2=67%，隨機效應模型]；而大于或等于10 mg/kg的總有效率明顯高于小于或等于2 mg/kg[RR=1.05，95%CI(1.00，1.10)，P=0.04，I2=0%，固定效應模型]。見表2。

2.3.2發(fā)熱時間 納入9篇RCT[13-17,19,21-23]，與小于或等于2 mg/kg 相比，甲潑尼龍大于2 mg/kg 可顯著縮短發(fā)熱時間[MD=-1.48，95%CI(-2.15，-0.82)，P<0.01，I2=95%，隨機效應模型]。與小于或等于2 mg/kg相比，2個亞組均可顯著縮短發(fā)熱時間。見表2。

2.3.3咳嗽時間 納入9篇RCT[13-16,18-23]，甲潑尼龍大于2 mg/kg與小于或等于2 mg/kg相比可顯著縮短咳嗽時間[MD=-1.42，95%CI(-2.13，-0.7)，P<0.01，I2=94%，隨機效應模型]。與小于或等于2 mg/kg相比，2個亞組的咳嗽時間均顯著縮短。見表2。

2.3.4肺部啰音消失時間 納入6篇RCT[16-17,19,21-23]，甲潑尼龍大于2 mg/kg與小于或等于2 mg/kg相比可加速肺部啰音消失時間[MD=-2.31，95%CI(-3.30，-1.31)，P<0.01，I2=91%，隨機效應模型]。與小于或等于2 mg/kg相比，2個亞組肺部啰音消失時間均顯著縮短。見表2。

2.3.5肺部陰影消失時間 納入2篇RCT[22-23]，甲潑尼龍大于2 mg/kg較小于或等于2 mg/kg可顯著縮短肺部陰影消失時間[MD=-1.71，95%CI(-2.29，-1.13)，P<0.01，I2=0%，固定效應模型]。見表2。

2.3.6住院時間 納入6篇RCT[13-17，25]，甲潑尼龍大于2 mg/kg較小于或等于2 mg/kg可顯著縮短住院時間[MD=-2.63，95%CI(-3.63，-1.63)，P<0.01，I2=83%，隨機效應模型]。

2.3.7不良反應 納入7篇RCT[13,15,18-19，20,22-23]，甲潑尼龍大于2 mg/kg較小于或等于2 mg/kg不良反應更高[RR=1.39，95%CI(1.02，1.89)，P=0.04，I2=17%，固定效應模型]。2個亞組不良反應較小于或等于2 mg/kg均更高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.4發(fā)表偏倚 結合1 mg/kg和2 mg/kg的總有效率漏斗圖(圖3)可見發(fā)表偏倚不能排除；≤2 mg/kg和大于2 mg/kg總有效率由于納入文獻較少，無法使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

3 討 論

近年來，RMPP越來越多地受到人們關注，與非難治性肺炎支原體肺炎患者相比，RMPP患者的臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)也更重，住院時間更長且肺外并發(fā)癥發(fā)生率更高[26]。免疫機制是目前較為公認的RMPP發(fā)生機制，其誘發(fā)的機體損傷遠大于肺炎支原體的直接損傷[27]。糖皮質(zhì)激素作為免疫調(diào)節(jié)劑，可以調(diào)節(jié)免疫功能同時抑制炎性反應，其在兒童RMPP中的有效性已被證實具有滿意的效果，近期一篇系統(tǒng)評價顯示，阿奇霉素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療優(yōu)于常規(guī)治療[28]。

目前，臨床使用的激素種類、劑量尚不完全一致。大多數(shù)研究采用甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，也有研究采用大劑量10～30 mg/(kg·d)[29]。本研究顯示，甲潑尼龍2 mg/kg相對于1 mg/kg可顯著提高總有效率，縮短發(fā)熱時間、肺部陰影消失時間，但未明顯縮短咳嗽時間、肺部啰音消失時間及住院時間；甲潑尼龍大于2 mg/kg相對于小于或等于2 mg/kg可增加總有效率，縮短發(fā)熱時間、咳嗽時間、肺部啰音消失時間、肺部陰影消失時間及住院時間。亞組分析提示，<10 mg/kg總有效率與小于或等于2 mg/kg比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，≥10 mg/kg總有效率顯著高于小于或等于2 mg/kg，2個亞組均能顯著縮短發(fā)熱時間、咳嗽時間及肺部啰音消失時間，亞組間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。總體來說，大劑量糖皮質(zhì)激素的有效率更高。當出現(xiàn)持續(xù)高熱超過7 d、C反應蛋白大于或等于110 mg/L、中性粒細胞百分比大于或等于0.78、淋巴細胞百分比小于0.13、乳酸脫氫酶大于478 IU/L、血清鐵蛋白大于或等于328 g/L、肺部CT提示整葉密度均勻的實變影時，常提示常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素無反應，此時可能需要上調(diào)激素用量[30]。另一項回顧性研究顯示，C反應蛋白大于44.45 mg/L、乳酸脫氫酶大于590 IU/L、中性粒細胞比例大于73.75%、肺實變和胸腔積液時需要增加劑量[31]。針對不良反應來說，大劑量會增加不良反應。本研究顯示，甲潑尼龍2 mg/kg不良反應較1 mg/kg高，>2 mg/kg不良反應較小于或等于2 mg/kg更高，本研究結果與趙丹等[32]的研究結果一致，但亞組分析結果不完全一致，這種不同可能是由于納入標準不同、樣本量差異等因素所致。臨床醫(yī)生應該結合患兒臨床表現(xiàn)、C反應蛋白等炎癥指標、肺部影像學表現(xiàn)及多臟器功能受累情況，綜合考慮激素的有效性和安全性的平衡，充分權衡利弊后選擇激素的劑量。激素不同種類的對比僅檢索出一篇RCT，結果提示甲潑尼龍效果可能優(yōu)于地塞米松，但其質(zhì)量不高，因此是否能夠指導臨床治療還需要進一步研究。

本系統(tǒng)評價未能檢索出糖皮質(zhì)激素的不同療程、用藥時機和用藥途徑對比的RCT，相關指南推薦短療程，多為3～5 d，建議不超過10 d，可能和更多的不良反應有關[1，33]。有研究顯示入院24 h內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素較入院48 h或72 h后可顯著縮短患者的發(fā)熱時間和住院時間，加快肺部病變的吸收，早期控制初始肺炎對于降低發(fā)病率和預防疾病進展至關重要[34-35]，但是還需要相關臨床試驗進一步證實。尚未檢索出激素不同使用途徑的對比，對口服潑尼松1 mg/kg治療無效患者，改用靜脈滴注甲潑尼龍10 mg/kg(2～3 d)，并在1周內(nèi)減量停藥，所有患者臨床和影像學表現(xiàn)在幾天內(nèi)明顯改善，沒有出現(xiàn)相關不良反應[36]，但是該研究受劑量影響，靜脈使用是否優(yōu)于口服治療仍需進一步研究。

本研究存在一定的局限性：首先是某些結局指標存在一定的異質(zhì)性，這可能與樣本量、患者年齡、激素作用時間和給藥時機等因素有關；納入文獻的整體質(zhì)量較低，如隨機化方法不明確，分配隱藏及盲法不明確；納入研究均為單中心研究，且樣本量較小；納入文獻均來自中國。綜上所述，需要謹慎解釋這一分析的結果，這就要求在后續(xù)研究中盡量開展多中心、高質(zhì)量的RCT，為臨床實踐提供規(guī)范化的治療策略。