外周血炎性指標預測乳腺癌新輔助化療療效分析

曹 純,何文琪,晏 軍△

(1.自貢市第一人民醫(yī)院，四川 自貢 643000；2.自貢市第四人民醫(yī)院，四川 自貢 643000)

乳腺癌發(fā)病率居于女性惡性腫瘤發(fā)病率之首，嚴重威脅女性的健康。新輔助化療適合局部晚期乳腺癌或腫瘤偏大有保乳意向的患者，通過化療縮小腫瘤，降低分期，達到手術(shù)目的。新輔助化療還可評估化療藥物的敏感性，為以后選擇合適的化療方案提供依據(jù)[1]。由于腫瘤的異質(zhì)性，部分患者會出現(xiàn)新輔助化療后腫瘤縮退不明顯甚至腫瘤進展[2]，這部分患者新輔助化療不僅增加了治療不良反應，還延誤了治療時機，因此尋找實用可靠的新輔助化療預測指標有利于制定更優(yōu)化的個體化治療方案。目前，有研究表明，對于多種實體瘤，治療前外周血炎癥指標可以預測患者預后[3-4]，甚至可以預測抗腫瘤治療療效，但是對于乳腺癌，此類研究非常少。本文探討外周血炎性指標中性粒細胞淋巴細胞比值(NLR)、血小板淋巴細胞比值(PLR)、單核細胞紅細胞比值(MRR)對于預測乳腺癌新輔助化療療效的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取自貢市第一人民醫(yī)院2016年6月至2018年12月收治的乳腺癌女性患者45例進行回顧性研究。納入標準：(1)乳腺腫塊空芯針穿刺活檢病理確診為浸潤癌；(2)治療前完善胸部X片、彩色多普勒超聲、CT、骨掃描未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移；(3)行4～6周期新輔助化療；(4)化療前1周內(nèi)有完整的血常規(guī)檢查。排除標準：(1)化療前后影像資料不完善；(2)炎性乳腺癌；(3)合并感染疾病、血液病、免疫系統(tǒng)疾病；(4)入組1個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素；(5)有慢性失血或近期有大量失血相關疾病。

1.2方法

1.2.1臨床資料及病理資料收集 記錄入組患者的年齡、身高、體重、月經(jīng)狀態(tài)、臨床分期、病理免疫組化Her-2(++)均未行熒光原位雜交(FISH)檢測。

1.2.2外周血收集 入組所有患者均于穿刺活檢前晨間空腹抽取健側(cè)上肢靜脈5 mL置于真空抗凝管內(nèi)送本院的檢驗科全自動血液細胞分析儀里分析。收集淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)、紅細胞計數(shù)、血小板計數(shù)。計算NLR、PLR、MRR。

1.2.3影像學資料 完整收集入組病例的新輔助化療前后重要的影像學資料(乳腺鑰靶或乳腺超聲檢查),化療前后均使用同一種影像學檢查方法進行對比。

1.2.4化療方案 TEC方案(紫杉醇175 mg/m2，靜脈滴注，第1天+多柔比星60 mg/m2，靜脈滴注，第1天+環(huán)磷酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，第1天,21 d為1個周期)或選擇其他方案新輔助化療。

1.2.5療效判定 根據(jù)入組病例新輔助化療前后乳腺及腋窩淋巴結(jié)的變化情況,結(jié)合WHO實體瘤療效評價標準(RECIST),病灶療效評定分為:完全緩解(PCR):所有目標病灶消失，且術(shù)后病理證實；部分緩解(PR):靶病灶直徑之和比基線水平減少至少30%；疾病穩(wěn)定(SD):病灶最大徑之和縮小未達30%或增大不超過20%；疾病進展(PD):所有測量的病灶最大徑之和增加大于或等于20%或出現(xiàn)新病灶。有效為PCR+PR，無效為SD+PD。

1.3統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，利用ROC曲線確定NLR、PLR、MRR的最佳臨界值，采用χ2檢驗比較分析不同組別NLR組、PLR組及MRR組的新輔助化療療效的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 根據(jù)納入標準入組45例患者，年齡35～64歲，平均(48.1±1.5)歲，中位年齡48歲;月經(jīng)狀態(tài)未絕經(jīng)28例(62.2%)，絕經(jīng)17例(37.8%)，體重指數(shù)18.5～32.9 kg/m2，平均(23.7±1.3)kg/m2，中位體重指數(shù)為23.9 kg/m2;臨床分期T1～T2為22例(48.9%)，T3～T4為23例(51.1%)；淋巴結(jié)分期N0為6例(13.3%)，N1為23例(51.1%)，N2～N3為16例(35.6%)。

2.2患者臨床基本情況與新輔助化療有效率的關系 見表1。

表1 患者臨床基本情況與新輔助化療有效率的關系

2.3NLR的臨界值、NLR與新輔助化療療效的關系 結(jié)合新輔助化療療效，繪制ROC曲線，選取約登指數(shù)最大的點為最佳臨界值，NLR的最佳臨界值為1.78，其對應的敏感度為92.6%，靈敏度為27.8%，AUC為0.499，NLR≤1.78為低NLR組，其化療有效率為28.6%(2/7)，>1.78為高NLR組，其化療有效率為65.8%(25/38)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.04,P=0.15)。見圖1。

2.4PLR的臨界值、PLR與新輔助化療 結(jié)合新輔助化療療效，繪制ROC曲線，選取約登指數(shù)最大的點為最佳臨界值，PLR的最佳臨界值為77.2，其對應的敏感度為88.9%，靈敏度為22.2%，AUC為0.5，PLR≤77.2為低PLR組，其化療有效率為57.1%(4/7)，>77.2為高PLR組，其化療有效率為63.2%(24/38)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.00,P=1.00)。見圖2。

2.5MRR的臨界值、MRR與新輔助化療療效的關系 結(jié)合新輔助化療療效，繪制ROC曲線，選取約登指數(shù)最大的點為最佳臨界值，MRR的最佳臨界值為0.075，其對應的敏感度為74.1%，靈敏度為50.0%，AUC為0.6，MRR≤0.075為低MRR組，其化療有效率為37.5%(6/16)，>0.075為高MRR組，其化療有效率為72.4%(21/29)，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.23,P=0.02)。見圖3。

3 討 論

目前，已有許多學者對于預測乳腺癌新輔助化療療效的預測因子進行了大量研究，有關Ki-67、ER、PR表達與新輔助化療療效的研究較多，但結(jié)果不盡相同[5-6],無法普及應用于臨床。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，外周血炎癥指標與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關系密切，腫瘤的炎癥微環(huán)境可誘導細胞發(fā)生一些反應，從而促進腫瘤的生長轉(zhuǎn)移[7]。外周血炎癥指標與多種實體瘤的預后相關，炎癥指標中NLR、PLR探討較多，研究發(fā)現(xiàn)食管癌術(shù)前NLR可以作為一種方便、簡易地用于診斷和預后預測的因子，術(shù)前較高水平的NLR提示患者的預后較差[8]，PLR與CA199聯(lián)合應用可預測胰腺癌術(shù)后患者的預后[9]。

而外周血炎癥指標預測乳腺癌新輔助化療的報道非常少，在現(xiàn)有的這些研究中，部分結(jié)果也不盡相同，CHEN等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與NLR<2.06的乳腺癌患者相比，NLR≥2.06的患者具有更高的PCR率。VINCENZO等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR單獨分析與新輔助化療PCR率無顯著相關性，但是NLR與PLR結(jié)合分析發(fā)現(xiàn)低水平NLR與低水平PLR的患者PCR率較對照組明顯升高。黃寶怡[12]發(fā)現(xiàn)PLR是預測乳腺癌新輔助化療療效的獨立預測因子。因本研究入組病例數(shù)較少，因此未分析PCR與外周血炎癥指標的相關性，主要分析新輔助化療總有效率與NLR、PLR的相關性，結(jié)果顯示，不同高低組NLR、PLR之間新輔助化療有效率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這與文獻報道部分不符合，可能與入組病例數(shù)較少有關，也可能與乳腺癌患者存在高度異質(zhì)性相關。

目前，MRR鮮有報道，MRR由國內(nèi)學者FENG等[13]提出的,他們發(fā)現(xiàn)MRR是結(jié)直腸癌死亡率的獨立預測因子,其預測價值比NLR、PLR更高，MRR預測新輔助化療效果的研究僅少量報道[12]，這項研究發(fā)現(xiàn)MRR高低組間的乳腺癌新輔助化療療效差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在本研究中，與MRR≤0.075的乳腺癌患者相比，MRR>0.075的患者具有更高的有效率，其可以作為預測新輔助化療療效的預測因子，這與上述報道的結(jié)論基本吻合。本研究結(jié)果顯示，對于接受新輔助化療的乳腺癌患者，臨床上可重點關注患者化療前MRR，MRR可以直接從血常規(guī)中獲取，方便于臨床應用，通過MRR預測患者是否在新輔助化療中獲益，就可以及早制定有效和受益最大的治療方案。

本研究的不足之處在于：入組病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在一定偏差，MRR臨界值的選取及其與新輔助化療療效的關系仍需大樣本的前瞻性研究來驗證；此外，入組患者Her-2(++)均未行FISH檢測，因治療費用問題，Her-2過表達患者均未行赫賽汀靶向治療，這可能在一定程度上影響了新輔助化療的有效率。

綜上所述，血液MRR可考慮作為乳腺癌新輔助化療療效預測因素的補充，血液MRR或能為乳腺癌新輔助化療療效預測研究提供新的思路。