中藥復方外用治療強直性脊柱炎的用藥規律探析

盧桂芳 馮波 陳凱 張瑞瑞 高玉霞 趙琳妍 楊科朋

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一類以骶髂關節和脊柱慢性進行性炎癥為主要臨床表現的自身免疫性疾病［1］，病因尚不明確，起病隱匿，好發于青壯年，以男性居多，病程漫長。早期僅見腰骶部不適，半數以上患者從骶骼關節開始逐漸向上蔓延至脊柱，造成脊柱彎曲、畸形、骨性強直，具有高致殘率［2］。目前，臨床尚無AS的根治方法，常用治療藥物如非甾體抗炎藥、抗風濕藥等可引起明顯胃腸道反應、肝腎損害、骨髓抑制等毒副反應。近年來，生物制劑發展迅速，但大多費用昂貴，且遠期風險無法預知，患者往往要承受疾病與經濟的雙重負擔。中醫藥外用治療，由里透表、通經活絡，驅邪不傷正，且安全、無毒副作用。通過查閱中醫藥外用治療AS的相關文獻，發現多以主觀性個人經驗總結或單方小樣本的研究為主，缺乏中藥復方外用治療本病的用藥規律研究。本文旨在挖掘中藥復方外用治療AS的用藥規律，為臨床治療AS提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索萬方數據知識服務平臺、維普數據庫、中國知網共3個數據庫。設置檢索詞：#1“強直性脊柱炎”，#2“中藥熏蒸”“中藥熏洗”“中藥薰藥”“中藥汽浴”。檢索策略：#1 AND #2。檢索時間設置：2010年1月至2020年12月。

1.2 文獻納入、排除標準 （1）納入標準：①文獻中明確診斷為AS；②中藥復方外用治療AS的經驗總結、臨床療效觀察等文獻；③文獻涉及的中藥復方均明確詳實記載了藥物名稱；④文獻涉及中藥復方的使用方法均為外用。（2）排除標準：①文獻中未明確診斷為AS；②中藥復方藥物種類或記載缺失、不完整的文獻；③合并使用針灸、推拿及穴位注射等治療方法，不能明確判定中藥復方療效的文獻；④重復發表的文獻，則只納入臨床資料最完整的1篇。

1.3 數據錄入 使用雙人雙機獨立錄入文獻中所記載的中藥復方信息至Excel 2010，并進行交叉核對以確保相關數據的準確性及完整性，建立中藥復方外用治療AS的數據庫。

1.4 數據規范化處理 中藥的名稱、類別、性味、歸經等屬性劃分，以全國中醫藥行業高等教育“十二五”規劃教材（第九版）《中藥學》［3］為規范，未在收錄范圍內的，則以《中藥大辭典》為準［4］。比如，將“山萸肉”規范為“山茱萸”、“米仁”規范為“薏苡仁”等。對于采用不同炮制方法但功效基本相同的同一味藥物，僅計為一味藥，如白芍與炒白芍；功效有較大差異者，如生地、熟地，則分開錄入。

1.5 統計學方法 （1）納入的中藥頻次、類別、藥性、藥味及歸經等頻數及頻率情況，應用Excel 2010進行統計分析。（2）采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件Apriori算法，對使用頻次≥7的中藥進行關聯分析，設定最小支持度為20%，最小置信度為80%。（3）采用SPSS 25.0統計軟件，對使用頻次≥7的中藥進行系統聚類分析，并使用組間聯接的聚類方法，測量區間選擇皮爾遜相關性。

2 結果

初步檢索獲得文獻86篇，通過納入、排除標準篩選后，最終納入研究文獻共44篇，共獲得外用治療AS的中藥復方52首，中藥103味。

2.1 藥物頻次統計 所涉及的103味中藥，共使用535頻次。其中，使用頻次≥6次的藥物共29味；使用頻次最高的藥物為川芎，36次（69.23%）；用藥頻次位列前10的中藥（頻次≥16）分別為川芎、透骨草、桂枝、紅花、獨活、川烏、羌活、威靈仙、乳香、草烏。見表1。

表1 中藥復方外用治療AS高頻藥物統計（頻次≥6）

2.2 藥物類別統計 所涉及的103味中藥，可分為祛風濕、活血化瘀、清熱、補虛等14類。將藥物類別按藥味數由高至低排列，排名前6的藥物類別（藥味數≥6）分別是祛風濕藥、活血化瘀藥、清熱藥、補虛藥、解表藥、溫里藥。見表2。

表2 中藥復方外用治療AS的藥物類別統計

2.3 藥物性味、歸經統計 所涉及的103味中藥，其藥性可分為寒、微寒、涼、平、微溫、溫、熱、大熱8類，其中使用頻次前4位的分別為溫、平、寒、微寒四類，見表3；藥味可分為酸、微苦、苦、甘、辛、咸6種，其中使用頻次前3位的分別為苦、辛、甘味，見表4；歸經的頻次統計以肝經為最，脾、腎、肺次之，胃、心再次之，見表5。

表3 中藥復方外用治療AS藥物藥性統計

表4 中藥復方外用治療AS藥物藥味統計

表5 中藥復方外用治療AS藥物歸經統計

2.4 高頻藥物關聯規則分析 共得出10條關聯規則二藥組合，按置信度由高到低排列，分別為桂枝→羌活、川芎→羌活、桂枝→細辛、乳香→沒藥、川芎→桂枝、透骨草→伸筋草、桂枝→防風、川芎→防風、川烏→草烏、川芎→細辛。見表6。

表6 中藥復方外用治療AS高頻藥物關聯規則分析

2.5 高頻藥物系統聚類分析 對使用頻次≥7的中藥進行聚類分析，得出聚類樹狀圖。根據樹狀圖對中藥進行分類，共提取到3個聚類方。見表7和圖1。

圖1 中藥復方外用治療AS高頻藥物（頻次≥7）系統聚類樹狀圖

表7 聚類方藥物組成、功效及主治

3 討論

AS臨床多表現為下腰部和/或臀部疼痛，部分可伴外周單關節或少關節炎，出現關節腫痛、僵硬、活動不利，甚至脊柱關節畸形，未及時治療者會引起心、肺、腎、神經等關節外系統受累，可歸屬為中醫“大僂”“腎痹”“骨痹”等范疇。早在《素問·五臟生成篇》中便有“腎之合骨也”“骨痹不已，復感于邪，內舍于腎”的論述，指出腎氣不足，骨髓空虛，同時感受外襲之風寒邪氣，內外相合，而發為此病。而《醫宗必讀》云：“有寒、有濕、有風熱、有挫閃、有瘀血、有滯氣、有痰積，皆標也，腎虛其本也”，指出本病乃是本虛標實之證，本在腎之氣血陰陽不足，而標證可由風、寒、濕、熱、瘀血、痰濁等多種病理因素引起。臨證之時，當“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”，根據病邪之不同而施以所宜之法。而中藥外治作用迅速，具有簡、便、廉、驗等特點，與內治法相比，具有“殊途同歸，異曲同工”之妙，對“不肯服藥之人，不能服藥之癥”，更能顯示出其治療之獨特，故有“良丁不廢外治”之說。

3.1 中藥頻數及類別分析 本研究納入文獻所涉及的中藥103味，使用頻率最高的是川芎、透骨草、桂枝。其中，川芎辛、溫，可活血行氣、祛風止痛，《神農本草經》言其：“主中風入腦，頭痛，寒痹，筋攣緩急”，《日華子本草》言川芎“治一切風，一切氣”，現代藥理研究亦發現川芎素具有良好的鎮痛作用，是可通過抑制JAK、NF-кB等途徑發揮抗炎作用［5］。透骨草辛、苦、溫，祛風除濕，解毒止痛，對于風濕痹痛，無論新久，均可應用，《本草綱目》言其可“治筋骨一切風濕疼痛攣縮，寒濕腳氣”，現代研究亦發現透骨草有效藥理成分外用具有顯著的鎮痛、抗炎、殺菌、收斂創面的作用［6］。桂枝辛、甘，溫，發汗解肌、溫通經脈，助陽化氣，乃是祛風散寒，通經止痛之要藥，《本草經疏》謂其可“實表祛邪，主利肝肺氣，頭痛，風痹骨節攣痛”。川芎、透骨草、桂枝三味，辛散溫通，善活血，透皮肉，循經絡，達筋骨，直至病所，療效顯著。高頻藥物及藥物類別統計結果顯示，中藥復方外用治療AS多運用透骨草、獨活、川烏、威靈仙等祛風散寒藥，川芎、紅花、乳香、沒藥等活血化瘀藥，杜仲、當歸、牛膝等補虛藥。需要指出的是，清熱藥所用類別雖多，但結合頻率來看，高頻藥物并不多見，說明清熱法多為佐助而非主要治法。由此可見，中藥外用治療AS多標本兼治，既重視運用“祛風除濕、活血化瘀、溫經散寒、佐以清熱”之法以祛實邪，同時也不忘“溫補肝腎”等扶正固本之法。

3.2 中藥性味、歸經分析 中藥外用治療AS以辛溫藥物使用為最，平、寒、微寒藥物次之，少用大寒大熱之品。藥味上則以苦味藥物最多見，辛、甘之品次之。苦味能泄、能燥、能堅，透骨草、獨活、川烏等苦溫燥濕祛風、散寒通絡，使風濕之邪無所留著，辛味能散能行，既可驅散風濕之邪，又能通達經絡之痹阻，故臨證時常運用川芎、桂枝、紅花等辛溫藥以祛風散寒，活血行氣通絡。甘藥能補、能和、能緩，其中甘溫、甘平藥物運用較多，比如牛膝、杜仲、當歸等以補腎強督養血，體現了治療AS時尚需兼顧其腎虛之本。另外，微寒、寒性藥物也使用頗多，概因風寒濕瘀等邪氣痹阻關節日久，經氣不利，日久亦可化熱，故AS雖本在腎虛督寒［7］，治療時亦當佐以防己、秦艽等祛風除濕、清熱通痹之藥。

歸經上，以肝經為最多見，脾、腎、肺經次之，提示AS病位多在肝、脾、腎、肺等臟腑。肝藏血、腎藏精，肝腎同源，若肝腎精血不足，不能充養督脈，則見腰背疼痛不可屈伸；肝主疏泄、藏血，倘若肝氣不調導致瘀血內停，痹阻經絡關節，亦可見本病；因此治療應首重補益肝腎、活血通絡。脾主運化，運化不及可生痰濁，進而痹阻關節；肺主氣司呼吸，在體合皮，其華在毛，若肺氣郁閉或肺氣痿弱，則不能抗邪于外，可發為大僂；故而治療上亦應注重補益肺脾，宣肺運脾，燥濕化痰。

3.3 中藥關聯規則分析 中藥外用治療AS常用藥對共有10組，藥物組成以川芎、乳香、沒藥等活血化瘀藥，透骨草、伸筋草、川烏、草烏等祛風除濕藥，以及羌活、桂枝、細辛、防風等辛溫解表藥為主。其中，支持度與置信度最高的四組藥對分別是桂枝→羌活、川芎→羌活、桂枝→細辛、乳香→沒藥，可反映AS的核心病機為風、寒、濕、瘀痹阻關節。李曉妮等［8］運用川烏、草烏、伸筋草等溫經散寒、祛風除濕藥聯合當歸、紅花等活血化瘀藥外用治療AS，獲得了良好的療效。川烏、草烏、乳香、沒藥等藥性峻猛之藥的應用，說明“有是證，用是方”，AS不同于一般痹證，其病位深著于督脈、筋骨，故非用川草烏、乳香、沒藥等峻藥搜風刮骨、破血行氣而不可除也。

3.4 中藥系統聚類分析 共得到3個常用聚類方：C1方由徐長卿、蘇木、防風、桂枝、羌活、獨活、細辛7味藥組成，徐長卿、羌活、獨活祛風除濕通痹，桂枝、防風、細辛解表驅寒散邪，蘇木活血化瘀止痛，此方功擅祛風除濕，通絡止痛，尤其適用于AS初起，風寒濕邪外襲而腎陽虧損、瘀血內停等證尚輕之時。C2方由透骨草、伸筋草、狗脊、川烏、草烏、牛膝、附子7味藥組成，此方組方類似獨活寄生湯，透骨草、伸筋草等祛風除濕通痹，川烏、草烏等辛熱燥烈之溫經散寒止痛，牛膝、狗脊、附子等補肝腎、強筋骨、溫督起陽氣。AS病情多遷延不愈，風寒濕邪日久損傷陽氣，陽氣虧損則無力散邪外出，“兩虛相得，乃客其形”而成陳寒積冷，C2方尤適用于大僂日久，腎虛督寒，而且寒邪偏重的患者。C3方由乳香、沒藥、威靈仙、天南星、杜仲、當歸、川芎、紅花8味藥組成，威靈仙祛風除濕通痹，天南星燥濕化痰祛風，杜仲補肝腎、祛風濕，乳香、沒藥、當歸、川芎、紅花等活血化瘀行氣，故尤善于活血化瘀，通痹止痛。《素問·痹論篇》曰：“病久入深，榮衛之行澀。經絡時疏，故不通”，故C3方適用于久病，以肌膚甲錯、兩目黯黑等瘀血內停征象為主的患者。

綜上所述，中藥復方外用治療AS的高頻使用藥物主要為川芎、透骨草、桂枝等，多屬祛風濕、活血化瘀、清熱及補虛類；藥性以溫為主，輔以平、寒、微寒；藥味以苦、辛、甘味最為多見；歸經多入肝、脾、腎、肺等經；AS的核心病機為風寒濕痹、痰瘀阻滯、肝腎不足；治法主要有祛風除濕、溫經散寒、活血化瘀、補益肝腎等。本研究尚存不足，比如納入文獻數量較少且數據詳略不一，文獻中研究設計的差異較大，AS各種癥狀、證型、藥物劑量之間的規律未得以體現，尚有待于進一步深入挖掘。