肌酐/體重比值與代謝相關脂肪性肝病的相關性分析

沈桑雨 李琰華 李俊偉 楊佳琦 印雪芬

2020年初，由來自22個國家的30個專家組成國際專家小組提出，用代謝相關脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）來代替非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）/非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），并提出了“肯定性”的診斷標準，即基于肝臟脂肪積聚（肝細胞脂肪變性）的組織學、影像學及血液生物標志物證據，同時合并以下3項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病、代謝功能障礙［1］。研究表明，胰島素抵抗條件下，脂肪組織對胰島素的抗溶脂作用產生抵抗力，脂肪酸的釋放增加，促進肝臟甘油三酯的合成，因此認為胰島素抵抗與MAFLD相關［2］。低肌肉質量與慢性肝病有關，且低骨骼肌相對質量與MAFLD的發病相關；肌酐/體重（creatinine to body weight，Cr/BW）比值與MAFLD呈負相關，低Cr/BW比值是MAFLD發生的獨立危險因素；與血肌酐相較，Cr/BW比值是評估骨骼肌質量更可靠的指標［3-5］。本研究旨在分析Cr/BW比值與MAFLD的相關性，提高臨床對居民骨骼肌質量的關注，為MAFLD診療提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年6月至2021年6月在杭州市米市巷社區參加常規體檢人員1,247例。（1）納入標準：年齡≥50歲。（2）排除標準：嚴重心、肝、腎功能不全者；體檢資料不完整者。最終納入研究的體檢者共1,050例，根據是否患有MAFLD分為MAFLD組（380例）和非MAFLD組（670例）。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，所有調查對象簽署知情同意書。

1.2 研究方法 （1）一般資料收集：包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓和2型糖尿病等其他慢性疾病史、身高、體重、腰圍、體質量指數（BMI），以及清晨雙上肢血壓［收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）］。（2）血常規及生化指標檢測結果收集：包括白細胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、Cr/BW［血肌酐水平（μmol/L）÷體重（kg）］、空腹血糖（FBG）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、尿素（UREA）、尿酸（URIC）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等。（3）分組：根據Cr/BW比值的中位值（男1.123、女1.001）進行分組，低Cr/BW組（男＜1.123，女＜1.001）524例和高Cr/BW組（男≥1.123，女≥1.001）526例。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料不符合正態分布以 ［M（P25，P75）］表示，組間比較采用非參數檢驗Mann-Whitney U檢驗；計數資料以［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman等級相關法，在單變量分析中取P＜0.05的相關變量納入多因素logistic回歸分析。采用方差膨脹因子（＞10表示模型不穩定）評估變量間的共線性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MALFD組與非MAFLD組的一般資料比較 兩組的腰圍、BMI、其他慢性疾病的發病率以及清晨雙上肢血壓比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）。見表1。

表1 MALFD組與非MAFLD組的一般資料比較

2.2 低Cr/BW組與高Cr/BW組的一般資料比較 兩組的年齡、飲酒史、BMI、腰圍以及高血壓病、2型糖尿病、MAFLD等慢性疾病的發病率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 低Cr/BW組與高Cr/BW組的一般資料比較

2.3 MAFLD組和非MAFLD組的血常規及生化指標檢測結果比較 MAFLD組的WBC計數以及Hb、PLT、FBG、ALP、ALT、AST、URIC、TG、LDL-C水平均顯著高于非MAFLD組，Cr/BW比值、HDL-C水平低于非MAFLD組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 MAFLD組和非MAFLD組的血常規及生化指標檢測結果比較［M（P25，P75）］

2.4 Spearman秩相關性分析 結果顯示，Cr/BW比值與MAFLD呈負相關（r=-0.352，P＜0.001），Cr/BW比值與TG/HDL（胰島素抵抗指數預測指標）呈負相關（r=-0.166，P＜0.001）。

2.5 多因素logistic回歸分析 根據MAFLD相關因素分析結果進行多因素logistic回歸分析，該回歸模型預測值為77.7%，該較為可靠。以MAFLD為因變量，以Cr/BW值為自變量，以年齡、性別（男性為參照）、飲酒史（非飲酒為參照）、吸煙史（非吸煙為參照）、腰圍（男＜90 cm/女＜80 cm為參照）、BMI（＜23 kg/m2為參照）、血壓（SBP≤140 mmHg、DBP≤90 mmHg為參照）、FBG（3.9～6.1 mmol/L為參照）等血常規及生化指標等為協變量，進行多因素logistic回歸分析，結果顯示低Cr/BW比值是MAFLD的獨立危險因素（OR=0.013，95%CI=1.101～2.284）。腰圍（男≥90 cm/女≥80 cm）、BMI≥23 kg/m2、FBG偏高（≥6.1 mmol/L）、ALT、TG、WBC計數是MAFLD的獨立危險因素（P＜0.05）。HDL-C是MAFLD的保護因素（OR=0.210，95%CI=0.098～0.448）。見表4。

3 討論

本組體檢人群中MAFLD的患病率約為36.2%（380/1,050），MAFLD組中其他慢性疾病（高血壓、2型糖尿病）的患病率明顯增高。研究表明，MAFLD可能通過脂肪毒性、胰島素抵抗、炎癥、腸道菌群失調等病理生理機制對多器官、多系統產生影響［6］，可導致晚期肝病、肝硬化、肝細胞癌等肝內不良結局，與2型糖尿病、肥胖、代謝綜合征等患病率的增加相關，引起與心血管、胃腸道和腎臟系統相關并發癥等肝外表現［7］。另外，慢性肝病患者往往存在營養代謝紊亂、營養不良的情況。歐洲營養協會將肌肉減少癥作為營養不良的表現之一，提出以第3腰椎骨骼肌指數（skeletal muscle index，SMI）作為評估指標［8］。研究表明，L3-SMI與肝病嚴重程度密切相關，是肝硬化、肝功能失代償、終末期肝病患者的發生并發癥和死亡的獨立危險因素［9-11］，但L3-SMI的測量需要經過CT/MRI成像結果獲取，具有一定的局限性［12］。腎功能正常人群的血肌酐指標能夠作為肌肉代謝的產物來評估骨骼肌質量［13］。Cr/BW比值是血肌酐值經過體重校正后的指標，可以反映骨骼肌質量占體重的比例，相較于CT/MRI成像結果評估L3-SMI更為簡便。

筆者嘗試以Cr/BW比值作為肌肉缺少癥的指標，探討其與MAFLD之間的關系。研究結果表明，低Cr/BW組患者的慢性疾病患病率及BMI均高于高Cr/BW組，腰圍明顯大于高Cr/BW組，差異有統計學意義（P＜0.05）。在校正了性別、年齡、吸煙史、飲酒史、血壓、血糖、血脂等混雜因素后，結果顯示Cr/BW比值低是MAFLD的獨立危險因素。目前，Cr/BW比值與MAFLD的具體關聯機制尚不明確。有研究表明，經體重校正的SMI與胰島素抵抗有關，Cr/BW比值與2型糖尿病的發病率呈負相關［14-15］。本研究Spearman秩相關性分析結果顯示，Cr/BW比值與TG/HDL-C呈負相關（r=-0.166，P＜0.001），由此推測Cr/BW比值與MAFLD的相關性可能通過胰島素抵抗實現。骨骼肌是胰島素作用的主要靶向組織，骨骼肌分布的降低可反饋性引起胰島素抵抗。骨骼肌分泌的白介素-6（IL-6）、脂聯素等參與葡萄糖代謝和脂肪酸代謝過程，該類物質分泌水平的降低可能會導致代謝紊亂、異位脂質堆積，可能與MAFLD的發生發展相關［16］。另外，肌肉減少癥患者的CRP、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNFα）等標志物水平升高，促炎因子導致肌肉的代謝分解功能增強，進而加劇MAFLD的發展［17］。

本研究還發現，低Cr/BW組患者的飲酒比例明顯高于高Cr/BW組，差異有統計學意義（P＜0.05），與DASARATHY等［18］在酒精性脂肪肝患者中肌肉減少癥發生的描述一致，可能與乙醇及其代謝物對骨骼肌的直接影響以及肝病的發展導致蛋白質穩態紊亂，進而影響骨骼肌形成有關。研究還發現，女性MAFLD的患病率顯著高于男性，與相關研究［19］的結果不一致，可能是因為研究人群中女性大多處于絕經后期，隨著卵巢功能的衰退，雌激素保護作用明顯下降，導致代謝功能障礙［20］。

綜上所述，Cr/BW比值與MAFLD患病呈負相關，根據血肌酐值與骨骼肌質量的相關性，可以認為Cr/BW比值能夠反映骨骼肌相對質量，用于指導居民改變飲酒、不運動等不良生活方式，有助于改善骨骼肌質量。后續進一步隨訪將探討Cr/BW比值與MAFLD發病的關系以及運動、飲食結構對Cr/BW比值的影響。由于肌酐由腎臟排泄，隨著年齡的增長，腎功能變化的個體差異性和年齡導致的肌肉質量下降，還需要對多個年齡段抽樣調查研究年齡對Cr/BW比值在MAFLD疾病中的影響。