兩種四聯方案根治幽門螺桿菌的療效比較

劉媛 徐建光 何雪云 萬秀萍 翁慧斌 林海

幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）是唯一能在胃內強酸環境中長時間存活的致病菌，與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關的淋巴瘤、消化道腫瘤等多種消化道疾病密切相關［1］，是胃癌的獨立危險因素。目前，我國居民HP感染率超過50%［2］，根除HP的方案已從傳統和標準的三聯療法發展至四聯療法。根據《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，HP對多種抗生素產生耐藥，嚴重影響根治率［3-4］。由于HP的根治效果與HP感染相關性疾病的治療效果密切相關，筆者臨床發現許多HP感染患者在中青年時期即出現嚴重的胃黏膜萎縮現象，考慮與幼年感染HP相關，因此根治HP至關重要。該文旨在比較常用的兩種抗HP四聯方案的治療效果及不良反應，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年1月至2019年12月衢州市人民醫院消化內科收治的HP感染患者358例。（1）納入標準：存在惡心、腹脹、腹痛等消化系統相關癥狀；經13C及14C尿素呼氣試驗或胃鏡下胃黏膜組織切片染色或快速尿素酶檢驗確診HP感染，既往未進行HP根除治療，符合HP根除治療指南（2）排除標準：年齡＜18歲或＞80歲；近2周內服用過質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）；近4周內服用H2受體阻滯劑或者鉍劑，以及可能存在干擾作用的中藥或者中成藥；近1個月內服用過克拉霉素和/或多西環素等相關抗生素；對研究使用的治療藥物存在過敏者；存在心、肝、腎功能異常者；哺乳期、妊娠期婦女；合并惡性腫瘤患者；患有免疫相關性疾病；胃、十二指腸手術史；存在精神障礙、藥物成癮等不能配合，或依從性差者；長期激素或非甾體類消炎藥治療者。按照隨機數字表法將所有患者分為A組和B組，每組各179例。A組，男83例、女96例；年齡22～77（50.22±0.89）歲；消化性潰瘍37例，胃炎+消化不良142例。B組，男92例、女87例；年齡19～77（51.34±0.97）歲；消化性潰瘍43例，胃炎136例。兩組的基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組的基線資料比較

1.2 治療方法 （1）治療藥物：雷貝拉唑（生產廠家：濟川藥業集團有限公司，國藥準字：H20061220，規格：20 mg），克拉霉素緩釋片（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字：H20031041，規格：0.5 g），呋喃唑酮片（生產廠家：天津力生制藥股份有限公司，國藥準字：H2020160，規格：0.1 g），鹽酸多西環素腸溶膠囊（生產廠家：永信藥品工業股份有限公司，國藥準字H20030627，規格0.1 g），膠體果膠鉍（生產廠家：浙江得恩德制藥股份有限公司，國藥準字：H20093002，規格：0.1 g）。（2）治療方案 ：①A組：采用“PPI+鉍劑+呋喃唑酮+多西環素”四聯療法。服藥方法：雷貝拉唑20 mg +膠體果膠鉍0.2 g+呋喃唑酮0.1 g+多西環素0.1 g，2次/d。②B組：采用“PPI+鉍劑+呋喃唑酮+克拉霉素”四聯療法。服藥方法：雷貝拉唑20 mg+膠體果膠鉍0.2 g+呋喃唑酮0.1 g+克拉霉緩釋片0.5 g，2次/d。兩組均連續服藥治療2周。

1.3 觀察指標 （1）HP根治療效判定：停藥4周以上，13C尿素呼氣試驗復查，結果提示陰性（DOB值＜4.0）則評定HP根除［2］。（2）不良反應發生情況：是否出現口苦、乏力、頭昏、惡心、皮疹、肝功能異常等癥狀。

1.4 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料符合正態分布以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的HP根除率比較 A組的HP根除率為91.62%（164/179），B組的HP根除率為81.01%（145/179），組間差異有統計學意義（χ2=8.536，P=0.004）。

2.2 兩組的不良反應發生率比較 A組有8例出現不良反應，B組有7例出現不良反應，主要表現為口苦、乏力、頭昏、惡心、皮疹、肝功能異常等，上述不良反應均在停藥后消失。A組的不良反應發生率為4.47%，B組的不良反應發生率為3.91%，組間差異無統計學意義（χ2=0.070，P=0.792）。

3 討論

HP屬于G-微需氧菌，與多種消化系統疾病及其他相關系統疾病的發生密切相關［5-6］，致病機制較為復雜，是唯一一種被世界衛生組織癌癥協會承認的細菌性I類胃癌致癌因子。對于HP感染患者，根除HP能夠顯著改善胃黏膜的炎癥反應，可以逆轉胃黏膜萎縮，延緩胃黏膜腸化進展程度，從而預防腸型胃癌的發生［7］。根據《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，根除HP可促進消化性潰瘍及胃黏膜相關淋巴瘤患者潰瘍愈合，減少潰瘍復發及并發癥的發生，使60%～80%MALT淋巴瘤患者的病情緩解，因此強烈推薦進行HP根除治療［8］。目前，將根除HP作為HP相關消化不良臨床治療的主要策略已達成國內共識［9］。另外，HP感染主要通過人-人之間傳播，導致許多患者幼年即被感染，因此根除HP治療有必要擴展至無癥狀感染者［10］。大部分HP感染患者就診時存在上腹不適、惡心、腹痛腹脹等消化系統癥狀，病史采集時發現部分患者具有消化性潰瘍病史或消化道腫瘤家族史。

目前，常用的抗HP藥物有PPI、抑酸劑（鉍劑）、抗生素和微生物制劑［11］。單一用藥治愈率較低，且容易出現耐藥。以往標準的三聯療法為一線方案，比較常用的抗生素為阿莫西林、克拉霉素。由于抗生素的長期濫用，導致HP對多種抗生素耐藥，而且耐藥率逐漸增高，造成HP根治失敗率升高，HP相關疾病的病情反復［12-15］。本院以往的抗HP根治方案主要是克拉霉素+呋喃唑酮+鉍劑+PPI，治療后隨訪發現部分患者根治不徹底。通過查閱相關文獻和最新的診療指南共識，發現當前國內患者感染的HP對克拉霉素等抗生素的耐藥率逐漸增高，因此尋找HP敏感的抗菌藥物成為當務之急［4，16］。該研究A組患者采用多西環素+呋喃唑酮+鉍劑+PPI四聯方案進行抗HP治療，B組采用克拉霉素+呋喃唑酮+鉍劑+PPI四聯方案，結果顯示A組方案的HP根除率為91.57%，明顯高于B組（81.01%），差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。多西環素為半合成四環素類抗菌藥物，是臨床應用較多的廣譜抑菌劑，與四環素的抗菌譜非常相似，濃度高時具有殺菌作用，由肝臟代謝滅活，腎臟排泄，當腎功能受損時則主要經胃腸道排泄，毒性相對較小，其活性卻能達到四環素的4～8倍［17］。有研究表明，我國市民感染的HP對四環素類抗生素的耐藥率極低［18］。雷貝拉唑是新一代PPI，與H+-K+-ATP酶結合靶點作用，受CYP2C19影響小，作用快、療效持久。國外Masstricht IV共識將雷貝拉唑20 mg（2次/d）作為標準劑量，作為四聯抗HP的藥物之一較為可?。?9］。呋喃唑酮的價格低廉且抗菌譜較廣，其作用機制為干擾細菌氧化還原酶阻斷細菌正常代謝，增加胃黏膜血供，有效保護胃黏膜［20］，既往認為其不良反應較大導致近年來的臨床應用較少，因此耐藥率低。研究指出，呋喃唑酮服用后發生周圍神經炎一般與用藥劑量過大和用藥時間過長有關，若嚴格把握療程和劑量，一般很少出現多發性周圍神經炎等嚴重不良反應，因此如今臨床廣泛將其選為四聯抗HP的藥物之一［21-22］。

綜上所述，多西環素+呋喃唑酮+鉍劑+PPI四聯方案的HP根除率高，療效確切，不良反應無明顯增加，且成本更低，值得臨床推廣應用。