基于理化性質 生物利用度和靶向遞送的白藜蘆醇現代藥劑學研究進展△

周金鳳，王晨林，田夢麗，齊學潔

天津中醫藥大學，天津 301617

白藜蘆醇（resveratrol）是一種非黃酮類多酚化合物，是虎杖的主要活性成分，在葡萄、桑葚等植物中也廣泛存在，是一種天然的植物抗毒素。白藜蘆醇具有神經保護[1-2]、抗腫瘤[3]、抗菌[4]、抗衰老[5]、保護心血管[6]等藥理作用，廣泛應用于醫藥、食品和化妝品領域。本文綜述白藜蘆醇的理化性質和藥理活性，并在此基礎上總結了為提高白藜蘆醇生物利用度和靶向遞送使用的制劑學技術，以及應運而生的各種新型制劑，為白藜蘆醇新型靶向給藥系統的研究開發提供參考。

1 理化性質

白藜蘆醇又稱芪三酚，化學名為(E)-3,5,4′-三羥基二苯乙烯，分子式為C14H12O3，相對分子質量為228.25。白藜蘆醇主要以順式和反式2 種異構體形式存在，其中反式白藜蘆醇是其主要的存在形式，并且生理活性更強。

白藜蘆醇為白色針狀結晶，無味，易溶于乙醚、三氯甲烷、甲醇、丙酮等有機溶劑，但是水溶性差，在水中的溶解度為0.3 mg·L-1[7]。白藜蘆醇在365 nm的紫外光照射下能產生熒光，與三氯化鐵-鐵氰化鉀反應顯藍色[8]，與氨水等堿性溶液反應顯紅色，此特征可以作為白藜蘆醇的定性鑒別依據[9]。由于白藜蘆醇結構上存在多個酚羥基，導致其在堿性、遇光條件下不穩定，因此應低溫避光保存[10]。

2 藥理活性

白藜蘆醇具有多種藥理活性，在神經保護、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌、保護心血管等方面作用顯著，還可以與其他藥物合用起到協同作用，以提高藥物的生物利用度和藥效。

2.1 神經保護作用

白藜蘆醇是沉默信息調控因子1（SIRT1）的天然激活劑[11]，能夠通過激活SIRT1 發揮神經保護作用[12]。近年來，白藜蘆醇的神經保護作用受到研究者的重視。白藜蘆醇可以透過血腦屏障進入腦組織，從而對一些神經退行性疾病如抑郁癥[13]、阿爾茨海默病（AD）[14]、帕金森病（PD）[15]、亨廷頓病（HD）[16]和癲癇[17]等起到預防和治療作用。

研究發現，白藜蘆醇可能通過激活SIRT1[18]，減輕體內、體外β-淀粉樣蛋白（Aβ）相關線粒體氧化應激[14]來達到治療AD 的目的。倪佳穎等[19]研究表明，白藜蘆醇可以降低圍絕經期抑郁癥模型大鼠下丘腦及垂體雌激素受體（ER）蛋白表達，有效改善大鼠的抑郁行為。白藜蘆醇能夠改善哇巴因誘導的抑郁癥模型小鼠的認知能力、學習記憶能力，緩解其焦慮程度[20]，還能夠劑量依賴性地調節腦源性神經營養因子（BDNF）水平，發揮抗抑郁作用[21]，而且其與胡椒堿聯合用藥可拮抗慢性應激引起的大鼠抑郁樣行為[22]。

白藜蘆醇能夠治療和緩解癲癇的發生[23]，能夠通過保護線粒體和降低癲癇過程中的氧化應激發揮治療癲癇的作用[24]。其能夠減弱谷氨酸誘導的葡萄糖興奮性毒性，提高氨基丁酸的抑制作用，對海因酸（KA）誘導的癲癇模型大鼠有治療作用[25]。白藜蘆醇可能通過激活PD大鼠的Toll樣受體3（TLR3）/β-干擾素Toll 樣受體結構域銜接蛋白（TRIF）信號通路，減少促炎因子的釋放，抑制PD大鼠的炎癥反應，減輕神經元的損傷，發揮神經保護作用[26]。

白藜蘆醇還是一種具有抗氧化和自噬功能的膳食多酚，能夠減慢HD的進程[16]，通過激活細胞外信號調節激酶（ERK）預防HD 造成的神經元障礙[27]。白藜蘆醇能夠激活脫乙酰基酶的活性，改善與HD小鼠線粒體功能相關基因的轉錄，改善小鼠運動協調和學習能力[28]。除此之外，白藜蘆醇還可以減輕腦缺血/再灌注（I/R）損傷[29]，緩解慢性縮窄損傷（CCI）手術誘導的大鼠神經性疼痛[30]，治療肌萎縮側索硬化[31]和缺血性腦卒中大鼠[32]，改善缺氧缺血性腦損傷[33]和腦低灌注大鼠的認知功能[34]。

2.2 抗腫瘤活性

白藜蘆醇是一種天然的抗癌物質，被稱為繼紫杉醇之后又一新的綠色抗腫瘤藥物。Li 等[35]研究發現，白藜蘆醇能夠激活Caspase-3和Caspase-9，上調p53 的表達，下調細胞周期蛋白B1 的表達，誘導人乳腺癌HeLa 細胞凋亡，抑制細胞增殖。陳前昭等[36]研究發現，白藜蘆醇可以促進p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）的磷酸化，并且誘導結腸癌細胞LoVo發生S期阻滯，明顯抑制LoVo細胞增殖，并且呈物質的量濃度-時間依賴性[37]。白藜蘆醇通過抑制基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9 的表達，抑制人腎透明細胞腺癌細胞786-O 的增殖、遷移和侵襲[38]。

白藜蘆醇通過調節結腸癌細胞的上皮間質轉化（EMT），從而抑制結腸癌的侵襲和轉移[39]。馬作紅等[40]研究表明，白藜蘆醇能夠減輕胰腺癌大鼠的腫瘤質量、縮小腫瘤體積、提高T 細胞免疫效應，從而促進細胞凋亡。此外，其也可以通過提高蛋白H3賴氨酸9（acH3K9）、acH3K14、acH4K12 等組蛋白的表達水平，抑制人腎癌細胞ACHN 的生長[41]。白藜蘆醇能夠調節子宮內膜癌小鼠體內雌激素內穩態，從而治療子宮內膜癌[42]。通過體內、體外實驗發現，白藜蘆醇對宮頸癌[43]、骨髓瘤[44]、乳腺癌[45]、前列腺癌[46]、肝癌[47]、腎癌[48]等均有抑制作用。

2.3 其他藥理活性

Ma 等[49]研究表明，白藜蘆醇對革蘭陽性菌（抑菌質量濃度為0.625～521.000 μg·mL-1）和革蘭陰性菌（抑菌質量濃度為16.5～260.0 μg·mL-1）均具有顯著的抑制作用。白藜蘆醇可以通過調節腦和腎組織中Klotho基因的表達[50]，減少氧化應激，延緩組織及細胞的衰老[51]。白藜蘆醇可以提高患有抑郁癥大鼠的雌激素水平[19]，并且能夠與雌激素受體結合，發揮類雌激素樣作用[52]。此外，白藜蘆醇還具有抗氧化[53]、抗炎[54]、預防骨質疏松[55]、治療糖尿病[56]、抗流行病毒[57]、抗疲勞[58]、保護心血管[6]等作用。

為克服白藜蘆醇水溶性差、生物利用度低的缺點，研究工作者將白藜蘆醇與其他藥物聯合使用，不僅能夠達到協同治療的效果，而且能夠延遲和減少耐藥性的發生。白藜蘆醇聯合姜黃素[59]、紫杉醇[60]用藥，均能夠協同誘導人喉癌細胞的凋亡。有研究發現，煙酰胺能夠增強白藜蘆醇誘導聚ADP-核糖聚合酶1（PARP1）激活的能力，提高抗炎效果[61]。白藜蘆醇與胡椒堿聯合用藥可拮抗慢性應激引起的抑郁樣行為[22]。此外，白藜蘆醇與中藥處方聯合用藥，能夠減輕術后化療宮頸癌患者泌尿道和上消化道放療不良反應、提高患者體力，達到增效減毒的效果[62]。

3 提高白藜蘆醇生物利用度的現代藥劑學研究

白藜蘆醇藥理活性廣泛，尤其對AD、抑郁癥、癲癇、PD、HD 等神經性疾病和各種癌癥作用顯著。然而由于白藜蘆醇的水溶性差、不穩定、首過效應強、體內代謝迅速、生物利用度低[63]等因素，導致其藥理活性不能有效發揮，從而限制了其在臨床上的應用。因此，研究者利用現代藥劑學技術，通過將白藜蘆醇制備成環糊精（CD）包合物、固體分散體、微乳、納米混懸液、納米脂質體、微囊、微球、納米粒、納米乳、脂質體、脂質體凝膠劑等劑型，改善白藜蘆醇的水溶性，提高其生物利用度和靶向性，擴大其在生物醫學領域的應用，為其新型制劑的研究和應用提供了參考。

3.1 CD包合物

CD及其衍生物因為具有外親水、內疏水的特殊化學結構，可以與難溶性藥物形成包合物，從而提高藥物的水溶性和穩定性。研究表明，α、β和γ3種CD 均可以與白藜蘆醇形成包合物，其中以羥丙基-β-CD（HP-β-CD）的增溶效果最好，并且形成包合物以后能夠提高白藜蘆醇的穩定性[64]。齊學潔等[65]采用冷凍干燥法制備了白藜蘆醇/HP-β-CD 包合物，使得白藜蘆醇的溶解度和溶出速率顯著增加。白藜蘆醇HP-γ-CD 包合物不僅提高了白藜蘆醇的溶解度，還能抑制空腸彎曲桿菌生物膜的形成，改善食品的安全性并延長保質期[66]。研究發現，將白藜蘆醇與新型環淀粉（CA）制備成CA 包合物，其水溶性是白藜蘆醇的6000倍[67]。

3.2 固體分散體

固體分散體是將藥物以分子、無定型、微晶態形式等均勻分散在載體中形成的固體分散系統，具有粒徑小、服用方便、溶解度高、吸收迅速、生物利用度高、能夠增加藥物的穩定性并延緩藥物釋放的特點[68]。楊雨微等[69]制備的白藜蘆醇固體分散體中藥物的溶出度高達72.49%。負載白藜蘆醇的二氧化鎂固體分散體不但能夠增加白藜蘆醇的溶解度，并且使其生物利用度提高3倍[70]。

3.3 微乳

微乳和自微乳因為能夠負載水溶性和脂溶性藥物，具有增加藥物的表面積和溶解度、促進藥物吸收、提高藥物的穩定性和生物利用度等優點，在藥物制劑領域備受關注[71]。李曉燕[72]制備的白藜蘆醇微乳能夠增加藥物的經皮滲透量、促進藥物透皮吸收、抑制黑色素生成，具有美白作用。Seljak等[73]研究表明，采用直接壓片法制備的白藜蘆醇自微乳化片劑可以有效改善白藜蘆醇的溶解度。另有研究顯示，與白藜蘆醇混懸液相比，單向腸灌流實驗中SD大鼠對白藜蘆醇微乳的腸吸收效果更好，生物利用度更高[74]。劉永飛[75]制備的白藜蘆醇過飽和自微乳能夠有效地提高白藜蘆醇的溶解度和溶出速率。

3.4 納米混懸液

納米混懸液是一種針對白藜蘆醇、姜黃素等難溶性藥物開發的新劑型，是采用少量表面活性劑或高分子聚合物作為穩定劑，將藥物的粒徑降低至納米級，從而增加藥物的溶出度，進而提高其生物利用度[76]。研究表明，反式白藜蘆醇納米混懸液能夠提高白藜蘆醇的化學穩定性，顯著增加其水溶性，并且納米混懸液的濃度-時間曲線下面積（AUC）比游離白藜蘆醇高3.6 倍，顯著延長了藥物在體內的滯留時間[77]。王建澤等[78]研究發現，白藜蘆醇納米乳的AUC是混懸劑的1.45倍，最大血藥濃度（Cmax）是混懸劑的1.93 倍，避免了藥物在體內的降解，大大提高了白藜蘆醇的生物利用度。

3.5 納米脂質體

固體脂質納米粒和納米結構脂質體均能提高白藜蘆醇的口服生物利用度[79]，而且固體脂質納米粒不但能夠持續釋放白藜蘆醇，還能有效防止其誘導的細胞毒作用[80]。王欣宇等[81]研究表明，白藜蘆醇納米脂質體的粒徑均勻，能夠顯著提高白藜蘆醇的抗氧化活性和穩定性。并且納米脂質體可以減慢白藜蘆醇在體內的清除速率，延長體內代謝時間[82]。

3.6 微囊

微囊是指用囊材將固體或液體藥物包裹使之形成微小藥庫型膠囊，具有緩、控釋和靶向性特點，能夠減少藥物不良反應、增強藥物穩定性、延長藥物作用時間、減少給藥次數、提高生物利用度等[83]。通過超聲霧化制備負載白藜蘆醇的聚ε-己內酯（PLC）微囊，能夠保留白藜蘆醇的抗氧化活性，抑制巨噬細胞的炎癥反應，發揮局部抗炎作用[84]。霍云峰[85]采用復合粒子包埋技術制備白藜蘆醇微囊，該微囊在胃中有明顯的緩釋作用，具有抗氧化和抗腫瘤活性。

3.7 微球

微球是指直徑在幾微米到幾百微米之間、能夠實現可控釋放藥物的微小球狀聚合物[86]。張純剛等[87]制備的白藜蘆醇殼聚糖緩釋微球的AUC0→∞是游離藥物的4.43 倍，緩釋微球不但提高了白藜蘆醇的水溶性，延長了藥物在體內的滯留時間，還顯著提高了其生物利用度。Peng 等[88]制備的香蘭素交聯白藜蘆醇殼聚糖微球不僅能夠有效保護白藜蘆醇的光、熱穩定性，而且能夠控制白藜蘆醇的釋放。Pignatello 等[89]制備的新型白藜蘆醇微球能夠改善白藜蘆醇的穩定性和抗氧化活性。于琛琛等[90]制備的白藜蘆醇HP-β-CD/Chitosan 緩釋微球的生物利用度明顯高于白藜蘆醇原料藥和HP-β-CD 包合物，12 h的累積釋放度為72%。王彥君等[91]制備的長效白藜蘆醇微球能夠顯著提高白藜蘆醇在血液中循環的時間，減少了給藥次數。

4 增強白藜蘆醇遞送靶向性的現代藥劑學研究

4.1 納米制劑

納米制劑因具有緩、控釋，靶向識別，生物相容性好等優勢，在新型遞藥系統研究領域備受關注。隨著納米技術的不斷發展，各種關于白藜蘆醇納米制劑的研究層出不窮，主要包括納米粒[92]、納米囊[93]、納米乳[78]、可降解納米粒[94]、納米混懸液[95]、脂質納米粒[81]等。

余雙文[96]制備的白藜蘆醇納米粒通過鼻腔給藥后能夠繞過血腦屏障直接將藥物遞送到腦組織，提高藥物經鼻入腦的轉運效率，進一步增強白藜蘆醇對多發性硬化癥的治療效果。白藜蘆醇納米粒具有良好的緩釋作用，能夠減少AD 大鼠Aβ1-42的表達，提高大鼠的認知能力[97]。納米粒還能夠將白藜蘆醇靶向遞送到大腦，有效治療腦出血[98]。研究發現，脂質納米粒被載脂蛋白E 功能化后，也能夠腦靶向遞送白藜蘆醇，避免白藜蘆醇在血液中的降解[99]。Wang等[100]使用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米粒作為載體，制備可吸入CD-白藜蘆醇包合物納米粒，在肺部靶向累積藥物濃度，顯著增強白藜蘆醇對非小細胞肺癌（NSCLC）的抗癌活性。

研究發現，納米囊具有化學多功能性，不僅能夠提高藥物的抗氧化活性和穩定性[101]，并且能夠靶向遞送藥物[102]。納米囊負載白藜蘆醇可以透過血腦屏障，提高腦組織中白藜蘆醇的含量，從而對AD大鼠發揮神經保護作用[103]。

與傳統的載藥系統相比，納米乳能夠提高親脂性化合物的水溶性，促進難溶性藥物的皮膚滲透并且增強細胞對藥物的攝取[104]。研究表明，納米乳能夠提高白藜蘆醇的溶解性和穩定性，并且具有腦靶向性[105]，提高腦組織中白藜蘆醇的濃度能夠減輕手術引起的認知障礙和海馬神經炎癥[106]。

此外，納米混懸劑是一種純的藥物納米粒子的膠態分散體系，因具有能提高難溶性藥物的溶解度和溶出速率[107]的特點，在靶向給藥領域受到研究者的關注。郝吉福[108]制備的白藜蘆醇納米混懸劑原位凝膠經鼻腔給藥AD 模型小鼠，可實現白藜蘆醇的腦靶向遞送，顯著改善了小鼠的學習記憶能力。

4.2 脂質體

脂質體是一種不良反應小、生物利用度高、靶向性好、可生物降解、釋放緩慢的新型給藥系統[109]。Wiedenhoeft 等[110]制備的白藜蘆醇脂質體能夠有效地將白藜蘆醇傳遞至大腦微循環，減輕腦微血管氧化應激，對腦微血管具有保護作用。研究表明，白藜蘆醇脂質體口服給藥在改善PD模型大鼠的組織學指標方面比白藜蘆醇單體作用更強[111]。Kuo 等[112]制備的白藜蘆醇和沒食子酸復合脂質體能夠保護多巴胺能神經元免于凋亡，靶向治療PD。脂質體包裹白藜蘆醇后不但改善了白藜蘆醇的理化性質，并且能夠靶向傳遞白藜蘆醇，誘導細胞凋亡，從而有效治療乳腺癌[113]。

普通脂質體穩定性相對較差，長循環脂質體因穩定性高、能夠有效延長血液循環時間等優勢而備受青睞。段佳等[114]制備的白藜蘆醇長循環脂質體能夠靶向作用于人乳腺癌細胞MDA-MB-231，明顯抑制細胞增殖，并且呈現濃度依賴性。此外，磁性脂質體具有磁響應性，能夠磁靶向遞送藥物，從而提高靶向部位的藥物濃度。王美麗[115]制備的白藜蘆醇磁性脂質體不僅顯著提高了白藜蘆醇的Cmax，而且使到達腦部的白藜蘆醇含量為原藥的3 倍多，能夠有效靶向治療PD。

4.3 脂質體凝膠劑

白藜蘆醇既能制備成脂質體又能制備成凝膠[116]，而脂質體凝膠劑兼具脂質體和凝膠的特性，可以在體內形成藥物儲庫，緩慢、靶向釋放藥物。要輝[117]制備的白藜蘆醇脂質體溫敏凝膠劑既提高了白藜蘆醇的溶解度，又可以達到定位釋放的目的，在坐骨神經損傷模型大鼠體內的消除半衰期（t1/2）是普通脂質體的4.2 倍，顯著延長了白藜蘆醇的釋放時間，提高白藜蘆醇對受損神經的修復效果。

近些年，關于白藜蘆醇的現代藥劑學應用的研究很多，從提高白藜蘆醇的生物利用度和緩釋、靶向性等作用方面進行對比（表1），發現不同類型制劑也存在局限性：CD包合物可以提高白藜蘆醇的水溶性，但并不能改善其在體內的藥動學行為；脂質體能夠提高白藜蘆醇的穩定性，并增強其神經保護作用，但是開發成本高；納米乳穩定性差，因部分表面活性劑的毒性導致其應用受限，難以實現工業化生產等。

表1 白藜蘆醇的現代藥劑學應用對比

5 結語與展望

白藜蘆醇具有明顯的神經保護和抗癌作用，具有良好的臨床應用前景。然而由于白藜蘆醇具有水溶性差、生物利用度低、體內代謝迅速的缺點，并且極易轉換成活性更低的順式異構體，體外實驗的有效濃度遠大于血藥濃度，這些因素極大地限制了白藜蘆醇的應用。CD 包合物、固體分散體、乳劑、微球、微囊、納米制劑、脂質體、脂質體凝膠劑等新型制劑能夠提高白藜蘆醇的生物利用度和靶向性。然而這些研究絕大多數還處在動物實驗階段，而臨床上的安全性、有效性、患者順應性等方面還有待深入探討。期待未來能夠開發出可以同時克服白藜蘆醇理化性質和藥動學缺點的新型制劑，并且盡早進入臨床試驗研究，充分發揮白藜蘆醇的藥理作用，為廣大患者造福。