門冬氨酸鳥氨酸聯合利福昔明治療肝性腦病患者的臨床效果及對神經癥狀的影響

【摘要】 目的：探討門冬氨酸鳥氨酸聯合利福昔明治療肝性腦病患者的臨床效果及對神經癥狀的影響。方法：選取2018年9月-2020年9月來燈塔市中醫醫院就診的156例肝性腦病患者，按照隨機數字表法將患者分為對照組和研究組，每組78例。對照組使用門冬氨酸鳥氨酸治療，研究組使用門冬氨酸鳥氨酸結合利福昔明治療。比較兩組療效、數字連接試驗（NCT）時間、神經功能評分[改良長谷川癡呆量表（HDS-R）、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）]及總膽紅素（TBIL）、血氨、谷丙轉氨酶（ALT）水平。結果：治療后，兩組NCT時間均短于治療前，HDS-R、MMSE評分均高于治療前，研究組NCT時間短于對照組，HDS-R、MMSE評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組TBIL、血氨、ALT水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：將門冬氨酸鳥氨酸結合利福昔明應用在肝性腦病患者治療中，可起到一定的保護肝臟作用，明顯改善患者神經癥狀，有效降低患者血氨，具有顯著的治療效果，值得臨床推廣。

【關鍵詞】 血氨 肝功能 肝性腦病 利福昔明 門冬氨酸鳥氨酸

Clinical Effect of Ornithine Aspartate Combined with Rifaximin in the Treatment of Hepatic Encephalopathy and Its Influence on Neurological Symptoms/TIAN Hongwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-021

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Ornithine Aspartate combined with Rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy and its influence on neurological symptoms. Method： A total of 156 patients with hepatic encephalopathy who came to Dengta Hospital of Traditional Chinese Medicine from September 2018 to September 2020 were selected， they were divided into control group and study group according to the random number table method， 78 cases in each group. The control group was treated with Ornithine Aspartate， while the study group was treated with Ornithine Aspartate and Rifaximin. Efficacy， digital connection test （NCT） time， neurological function score [modified Hasegawa dementia scale （HDS-R）， mini-mental state examination （MMSE）]， total bilirubin （TBIL）， serum ammonia， alanine aminotransferase （ALT） levels were compared between two groups. Result： After treatment， the NCT time of both groups were shorter than those before treatment， and the HDS-R and MMSE scores of both groups were higher than those before treatment， the NCT time of the study group was shorter than that of the control group， and the HDS-R and MMSE scores of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of TBIL， serum ammonia and ALT of both groups were lower than those before treatment， and those of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Ornithine Aspartate combined with Rifaximin in the treatment of patients with hepatic encephalopathy can protect the liver， significantly improve patients’ neurological symptoms and effectively reduce patients’ serum ammonia， it has significant therapeutic effect and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Serum ammonia Liver function Hepatic encephalopathy Rifaximin Ornithine Aspartate

First-author’s address： Dengta Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dengta 111300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.005

肝性腦病主要是由門靜脈體循環分流異常、嚴重急慢性肝功能障礙所致，是一種中樞神經系統功能失調綜合征，屬于肝硬化患者常見并發癥之一[1]。昏迷、肌張力增高、精神異常、意識障礙等是肝性腦病患者的主要臨床癥狀，改善患者的肝功能、降低患者血氨水平是治療肝性腦病的首要治療原則[2]。門冬氨酸鳥氨酸、利福昔明治療肝性腦病都有明顯效果，門冬氨酸鳥氨酸能夠有效改善患者精神狀態分級，顯著降低患者空腹、餐后血氨水平;利福昔明是一種有效的廣譜抗生素，可減少氨的生成[3-4]。在治療肝性腦病時，使用單一藥物無法獲得理想的臨床療效。因此，本研究將門冬氨酸鳥氨酸結合利福昔明應用在肝性腦病的治療中，探討其臨床療效及對谷丙轉氨酶（ALT）水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月-2020年9月來燈塔市中醫醫院就診的156例肝性腦病患者。納入標準：（1）患者有肝功能慢性受損癥狀，血氨檢測結果高于正常值（18～72 μmol/L）;（2）患者頭雙側頂部及前額腦電圖檢查結果顯示對稱的特征性θ波或極慢的δ波;（3）出現昏迷、昏睡、定向障礙、興奮和嗜睡交替、意識和情緒異常、精神紊亂等癥狀;（4）有高蛋白飲食、上消化道出血、腹水等肝性腦病的誘發因素;（5）伴有廣泛的門體側支循環，有肝硬化或肝癌病史。排除標準：（1）有自發性腹膜炎;（2）患有糖尿病或腎、肺、心功能不全等胃腸動力功能差的疾病;（3）其他腦部疾病影響神經精神紊亂;（4）近1個月內使用過如乳果糖、抑酸藥、抗生素等對胃腸功能會產生影響的藥物;（5）合并惡性腫瘤。按照隨機數字表法將患者分為研究組和對照組，每組78例。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者口服乳果糖，平衡患者紊亂的電解質，補充支鏈氨基酸，對患者進行血漿輸灌。對照組使用門冬氨酸鳥氨酸（生產廠家：武漢啟瑞藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20060633，規格：0.5 g）10 g+葡萄糖溶液250 mL治療，靜脈點滴方式給藥，1 次/d，連續治療7 d。研究組使用門冬氨酸鳥氨酸結合利福昔明（生產廠家：陜西開元制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20040055，規格：0.2 g）治療。門冬氨酸鳥氨酸用法與劑量同對照組;利福昔明用法與劑量：0.2 g/次，3次/d，連續治療7 d。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組治療前后數字連接試驗（NCT）時間、神經功能評分變化情況。對兩組患者進行神經心理學測試，并評估神經功能。其中，神經心理學測試采用NCT-A進行，將25個數字分布在紙張上，從小到大的順序，讓患者進行連線，記錄患者正確連接所需時間，如中間發生錯誤，進行糾正后繼續連線。NCT-A時間異常參考值：>55歲用時>61.9 s，45～55歲用時>52.8 s，≥35歲且<45歲用時>45.7 s，<35歲用時>34.3 s。神經功能評分采用改良長谷川癡呆量表（HDS-R）、簡易智力狀態檢查量表（MMSE）進行評估，HDS-R分值0～32.5分，MMSE分值0～30分，患者認知能力越強，評分越高。（2）比較兩組治療前后總膽紅素、血氨水平、ALT水平。（3）比較兩組治療效果。依據患者TBIL、血氨水平、ALT水平、意識狀況評價臨床療效，顯效：治療結束后，患者臨床癥狀基本消失，TBIL、血氨、ALT水平均恢復正常，治療2 d后意識恢復清醒;有效：治療結束后，患者臨床癥狀、TBIL、血氨、ALT水平均有所改善，治療2 d后意識恢復清醒;無效：治療結束后，患者臨床癥狀、TBIL、血氨、ALT水平均無明顯改善，治療2 d后意識仍然不清。總有效=顯效+有效。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男49例，女29例;年齡36～58歲，平均（47.3±10.8）歲;肝功能Child分級：C級12例，B級44例，A級22例;經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）術后13例，隱源性8例，酒精性5例，丙肝10例，乙肝42例;肝性腦病Ⅳ級5例，Ⅲ級21例，Ⅱ級39例，Ⅰ級13例。研究組男50例，女28例;年齡35～59歲，平均（47.5±10.6）歲;肝功能Child分級：C級13例，B級42例，A級23例;TIPS術后10例，隱源性5例，酒精性8例，丙肝10例，乙肝45例;肝性腦病Ⅳ級5例，Ⅲ級21例，Ⅱ級40例，Ⅰ級12例。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后NCT時間、神經功能評分比較 治療前，兩組NCT時間、HDS-R、MMSE評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組NCT時間均短于治療前，HDS-R、MMSE評分均高于治療前，研究組NCT時間短于對照組，HDS-R、MMSE評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后TBIL、血氨、ALT水平比較 治療前，兩組TBIL、血氨、ALT水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組TBIL、血氨、ALT水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療效果比較 研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（字2=8.403，P<0.05），見表3。

3 討論

肝性腦病具有較高的病死率，患者預后較差，是常見的肝硬化并發癥。肝性腦病主要發病原因之一是氨代謝紊亂造成的氨中毒學說，其發病機制較為復雜。在維持氨平衡過程中，肝臟屬于重要器官，在氨代謝排泄過程中，肝臟又具有關鍵作用[5-6]。當肝硬化患者因失血而造成無法充分為門靜脈供血，進而降低尿素合成能力，使肝臟缺氧、壞死情況加重;同時因合并食管胃底靜脈曲張破裂，上消化道大出血進入肝硬化患者腸道中，致使血氨升高，而高血氨會誘發機體出現神經生理功能異常[7-8]。又因為嚴重炎癥影響，肝硬化患者的肝臟無法完全清除影響神經活性的毒性物質，使來自腸道的毒性物質經側支循環進入體循環進而進入腦部，最終導致患者出現大腦功能紊亂[9-10]。所以，治療肝性腦病常用措施是加速氨的轉化、促進氨的排泄、減少氨的吸收，治療的重要環節則是降低氨或抑制腸道氨的吸收及代謝。

門冬氨酸鳥氨酸注射液為臨床新藥，在水中非常容易解離，基本不溶于乙醇，L-鳥氨酸和L-門冬氨酸是其主要成分[11]。門冬氨酸鳥氨酸注射液進入人體后會馬上分解成鳥氨酸和門冬氨酸，不但在改善患者肝功能方面有著重要作用，還可直接參與肝細胞代謝，代謝產物參與氨的解毒過程，提高排毒能力，降低人體的轉氨酶，促進炎癥細胞、浸潤細胞、壞死細胞、變性細胞的再生，促進肝細胞修復，實現肝功能的恢復，增加肝功能[12-13]。門冬氨酸鳥氨酸是合成尿素和谷氨酰胺的必需底物，其中門冬氨酸間接參與三磷酸循環及核酸的合成，是氨的儲存及運輸形式，是氨的解毒產物，可增加肝臟功能，提供能量代謝的中間產物，提高對血氨的解毒能力，提高肝細胞排泄膽紅素、細胞轉化、攝取的能力，加速肝細胞的恢復和再生，達到肝臟雙重解毒，恢復肝細胞功能，恢復意識[14-15]。鳥氨酸可對氨基甲酰磷酸合成酶和鳥氨酸氨基甲酰轉移酶尿素合成關鍵酶進行激活，在尿素合成過程中，鳥氨酸可通過肝臟使其加速合成，發揮解毒、轉化血氨的作用，降低血氨水平，促進氨代謝[16-17]。

利福昔明抗菌活性較強，抗菌譜廣，其抗菌譜和抗菌活性與利福平相似。利福昔明對革蘭陰性厭氧菌中的擬桿菌、小腸結膜炎耶爾森菌、志賀菌屬、大腸埃希菌、革蘭陰性菌中沙門菌屬有很強的抗菌活性，對革蘭陽性需氧菌中的糞鏈球菌、表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌等具有較強的抗菌作用[18-19]。臨床上，利福昔明主要用于手術期的腸道預防用藥、高氨血癥的輔助治療及敏感菌引起的小腸結腸炎、旅行者腹瀉、夏季腹瀉、腹瀉綜合征、急慢性腸道感染等。利福昔明屬于腸道選擇性口服抗生素，經不可逆結合與細菌DNA-依賴RNA聚合酶的β亞單位，對細菌蛋白質合成產生抑制，對細菌RNA合成產生抑制。具有顯著的殺滅生氨細菌的效果，使氨生成、吸收得到有效減少，對肝性腦病患者的血氨水平、腦電圖異常、神志起到更快的改善作用[20]。

本研究中對照組使用門冬氨酸鳥氨酸治療，研究組使用門冬氨酸鳥氨酸結合利福昔明治療。結果顯示，治療后，兩組NCT時間均短于治療前，HDS-R、MMSE評分均高于治療前，研究組NCT時間短于對照組，HDS-R、MMSE評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。表明肝性腦病患者使用門冬氨酸鳥氨酸結合利福昔明治療，相較于單用門冬氨酸鳥氨酸治療，患者神經癥狀改善更為顯著。

本次研究，治療后，兩組TBIL、血氨、ALT水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。表明肝性腦病患者使用門冬氨酸鳥氨酸結合利福昔明治療可獲得更好的治療效果，有效降低患者的血氨水平。

綜上所述，將門冬氨酸鳥氨酸結合利福昔明應用在肝性腦病患者治療中，可起到一定的保護肝臟作用，明顯改善患者神經癥狀，有效降低患者血氨，具有顯著的治療效果，值得臨床推廣。

參考文獻

[1]王鳳林，周豐勤，王偉仙，等.肝硬化肝性腦病患者飲食管理的循證實踐[J].護士進修雜志，2020，35（16）：1464-1468.

[2]李小科，王姍，李志國，等.2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》更新要點解讀[J].臨床肝膽病雜志，2019，35（7）：1485-1488.

[3]樊碩，孫靜波，李靜，等.利福昔明聯合乳果糖對肝性腦病轉歸的影響及其機制探討[J].實用藥物與臨床，2019，22（6）：606-609.

[4]鄧宏炬，劉振鵬，賈安平，等.門冬氨酸鳥氨酸注射液聯合乳果糖對肝性腦病患者肝功能和炎性因子水平的影響[J].現代生物醫學進展，2019，19（4）：177-181.

[5]程小韻，張春清.經頸靜脈肝內門體分流術后肝性腦病研究進展[J].中國介入影像與治療學，2019，16（2）：58-61.

[6]姬將，趙超云，劉譯陽，等.輕微型肝性腦病患者認知功能障礙與腦區低頻振幅改變的相關性研究[J].中華神經醫學雜志，2020，19（11）：1109-1115.

[7]張麗，李潔，王黎，等.簡化版肝性腦病心理測試評分量表對輕微型肝性腦病轉歸的預測價值[J].臨床神經病學雜志，2019，32（2）：99-103.

[8]王楊，宋佳，張曉嵐.非甾體類抗炎藥相關腸病與腸道菌群研究進展[J].中華內科雜志，2021，60（2）：175-178.

[9]韓偉，趙麗，周金池，等.利福昔明在胃腸道疾病中的應用現狀[J].胃腸病學和肝病學雜志，2020，29（4）：466-468，473.

[10]鄭鋆，吳盛迪，董玲，等.利福昔明聯合腸菌移植治療腹瀉型腸易激綜合征的臨床療效及安全性[J].中國臨床醫學，2019，26（2）：229-233.

[11]劉安步，胡建國.藥物性肝損傷患者的臨床，治療及預后特點[J].山東醫藥，2019，59（27）：3-4.

[12]王小亮，張秉華，梁亞偉，等.HPLC法測定利福昔明片的有關物質[J].中國藥師，2019，22（6）：1179-1182.

[13]劉安步，孟高克，胡建國.368例藥物性肝損傷患者臨床特點分析[J].寧夏醫科大學學報，2019，41（8）：794-798.

[14]夏麗.2015-2017年西安市中心醫院保肝藥物的使用情況分析[J].現代藥物與臨床，2019，34（10）：3136-3141.

[15]董江南，黎蘇，王明甡，等.2015-2017年遼寧省腫瘤醫院保肝藥物的使用情況分析[J].現代藥物與臨床，2019，34（4）：363-368.

[16]孫會卿，張淑鳳，崔士蘭，等.門冬氨酸鳥氨酸聯合醒腦靜治療肝性腦病患者療效及其對血清炎癥因子水平的影響[J].實用肝臟病雜志，2020，23（3）：107-110.

[17]陳謙，梁芳倩.納洛酮聯合門冬氨酸鳥氨酸治療老年急性酒精中毒[J].國際老年醫學雜志，2019，40（3）：44-47.

[18]徐飛，劉靜，黃慧麗，等.利福昔明子宮注入劑穩定性及其對家兔陰道黏膜刺激性研究[J].中國畜牧獸醫，2019，46（9）：2795-2802.

[19]陳堅，張會祿，邱志兵，等.小劑量、短程利福昔明對小腸細菌過度生長相關腸易激綜合征的療效[J].中華消化雜志，2019，39（10）：678-682.

[20]蔣湘媛，楊大偉，張立強，等.利福昔明和精油對金黃色葡萄球菌生物被膜形成的抑制作用[J].畜牧與獸醫，2020，419（6）：70-74.

（收稿日期：2021-08-17）

①遼寧省燈塔市中醫醫院 遼寧 燈塔 111300

通信作者：田宏偉