低分子肝素鈣對復發性流產患者子宮動脈血流及妊娠期并發癥的影響

李娟　張一沛　彭婧

【摘要】 目的：探討低分子肝素鈣（LMWH）對復發性流產（RSA）患者子宮動脈血流及妊娠期并發癥的影響。方法：選擇2019年2月-2020年8月江西中醫藥大學附屬洪都中醫院收治的90例RSA患者，按隨機數字表法分為干預組和對照組，每組45例。對照組行常規保胎治療，干預組在對照組基礎上使用LMWH治療。比較兩組子宮動脈血流參數、凝血功能指標、妊娠并發癥及不良反應發生情況。結果：治療后，兩組阻力指數（RI）、收縮期與舒張期流速比（S/D）、血流搏動指數（PI）均低于治療前，且干預組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，兩組活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、凝血酶原時間（PT）均高于治療前，纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體均低于治療前，且干預組均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。干預組妊娠并發癥發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：LMWH可改善RSA患者子宮動脈血流與凝血功能，利于降低妊娠期并發癥發生率，且安全性較高。

【關鍵詞】 復發性流產 低分子肝素鈣 子宮動脈血流 妊娠期并發癥

Effect of Low Molecular Weight Heparin Calcium on Uterine Artery Blood Flow and Pregnancy Complications in Patients with Recurrent Miscarriage/LI Juan， ZHANG Yipei， PENG Jing. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-029

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Low Molecular Weight Heparin Calcium （LMWH） on uterine artery blood flow and pregnancy complications in patients with recurrent miscarriage （RSA）. Method： From February 2019 to August 2020， 90 patients with RSA who were admitted to Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine were selected and divided into an intervention group and a control group according to the random number table method， with 45 cases in each group. The control group was given routine fetal protection， and the intervention group was given LMWH on the basis of the control group. The uterine artery blood flow parameters， coagulation function indexes， pregnancy complications and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the resistance index （RI）， systolic to diastolic velocity ratio （S/D） and blood flow pulsatility index （PI） in two groups were lower than those before treatment， and the intervention group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<;0.05）. After treatment， the activated partial thromboplastin time （APTT）， thrombin time （TT） and prothrombin time （PT） in two groups were higher than those before treatment， fibrinogen （FIB） and D-dimer were lower than those before treatment， and the intervention group were better than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of pregnancy complications in the intervention group was lower than that in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P>0.05）. Conclusion： LMWH can improve uterine artery blood flow and coagulation function in patients with RSA， which is beneficial to reduce the incidence of complications during pregnancy， and has high safety.

[Key words] Recurrent miscarriage Low Molecular Weight Heparin Calcium Uterine artery blood flow Pregnancy complications

First-author’s address： Hongdu Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330038， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.007

復發性流產（RSA）是指妊娠失敗≥3次，其發生與母體內分泌異常、染色體異常、血栓形成傾向、生殖道感染、免疫功能異常、母體生殖道異常等因素密切相關，而子宮動脈血流灌注損傷是RSA發生的獨立危險因素，可引起反復流產、胚胎停育、胎兒生長受限、妊娠期高血壓等并發癥[1-2]。低分子肝素鈣（LMWH）能抑制體內、外血栓與動脈血栓形成，預防子宮微血栓，可改善胎盤微循環，逐漸被應用于RSA治療[3-4]。本研究分析LMWH對RSA患者子宮動脈血流及妊娠期并發癥的影響，為臨床治療提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年2月-2020年8月江西中醫藥大學附屬洪都中醫院收治的90例RSA患者作為研究對象。納入標準：自然流產次數≥3次;夫妻雙方染色體正常;子宮動脈血流異常;病歷資料完整。排除標準：合并內分泌疾病;精神疾患;配偶精液異常;存在子宮內膜息肉、子宮畸形、子宮黏膜下肌瘤;入組前2個月內使用促纖溶或抗凝藥物;過敏體質;細菌感染、病毒感染所致的流產;肝腎功能異常;血液系統疾病。按隨機數字表法將患者分為干預組和對照組，每組45例。本研究已經醫院倫理學委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 方法 對照組行常規保胎治療，即口服維生素E軟膠囊（生產廠家：新疆華世丹藥業有限公司，批準文號：國藥準字H19983048，規格：0.1 g），1次/d，0.1 g/次，連續治療至妊娠16周;口服地屈孕酮片（生產廠家：Abbott Healthcare Products B.V.，批準文號：注冊證號H20170221，規格：10 mg），1次/d，10 mg/次，連續治療至妊娠16周。干預組在對照組基礎上使用LMWH（生產廠家：深圳賽保爾生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20052319，規格：0.5 mL∶5 000 AXa單位）治療，腹壁皮下注射，2次/d，4 100 IU/次，連續治療至妊娠16周。

1.3 觀察指標 （1）采用三維彩色多普勒超聲診斷儀（HID-4000型，Philips公司）測量兩組治療前后子宮動脈血流參數，包括阻力指數（RI）、收縮期與舒張期流速比（S/D）、血流搏動指數（PI）。（2）分布抽取兩組治療前后空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min，離心半徑為10 cm，獲取血漿，采用全自動血凝儀測定凝血功能指標，包括活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）及D-二聚體水平。（3）對比兩組胎死宮內、羊水不足、妊娠期高血壓疾病、早產等妊娠并發癥發生情況。（4）對比兩組瘀斑、皮疹、胃腸道反應等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理 采用SPSS 24.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 干預組，年齡22～35歲，平均（29.32±2.14）歲;流產次數3～6次，平均（3.87±0.65）次;孕周7～14周，平均（11.21±0.87）周。對照組，年齡23～34歲，平均（29.46±2.08）歲;流產次數3～6次，平均（3.92±0.58）次;孕周7～14周，平均（11.18±0.84）周。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后子宮動脈血流參數比較 治療前，兩組RI、S/D、PI比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組RI、S/D、PI均低于治療前，且干預組均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后凝血功能指標比較 治療前，兩組APTT、TT、FIB、PT、D-二聚體比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組APTT、TT、PT均高于治療前，FIB、D-二聚體均低于治療前，且干預組均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組妊娠并發癥比較 干預組妊娠并發癥發生率較對照組低，差異有統計學意義（字2=7.601，P=0.006），見表3。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（字2=0.262，P=0.306），見表4。

3 討論

RSA是妊娠女性常見的并發癥之一，發生率占妊娠總數的1%～3%[5]。RSA患者普遍存在抗凝、凝血和纖溶系統異常，改變體內血流狀態，導致血液呈高凝狀態，可引起子宮胎盤部位血流狀態改變，促進局部組織微血栓形成，引起胎盤纖維沉著梗死，導致胚胎缺血缺氧，致使胚胎發育不良或流產[6-8]。研究顯示，RSA患者正常月經周期的黃體中期子宮血流量明顯降低，會增高子宮動脈血流阻力指數，降低子宮內膜血管化程度，影響母體與胎兒間血液循環、子宮血流灌注，影響胚胎著床以及妊娠維持，造成胚胎停止發育，還會影響妊娠中晚期母胎之間的物質交換，加重缺血缺氧程度，增加胎兒宮內窘迫等不良情況發生率[9-11]。

LMWH是治療RSA的常用抗凝劑，可抑制凝血因子活性，降低血液高凝狀態，使子宮血液流速加快，提高血氧供給，促進胎盤微循環改善，具有有效率高、抗血栓形成效果確切、藥效時間長等優點[12-13]。本研究結果顯示，干預組治療后RI、S/D、PI、FIB、D-二聚體及妊娠并發癥發生率均較對照組低，APTT、TT、PT均較對照組高;兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。提示LMWH可改善RSA患者子宮動脈血流與凝血功能，降低妊娠期并發癥發生率，安全性較高。LMWH具有以下幾點優點：（1）抑制機體凝血因子Ⅱa和凝血因子Xa，對凝血因子Xa作用明顯，能對血管內皮細胞形成很好的保護作用，促進血流灌注改善[14-15];（2）可降低血管舒張壓和收縮壓，改善子宮血流灌注，通過對可溶性血管內皮生長因子受體1表達調節而促進胎盤血管形成;（3）具有免疫調節作用，能降低外周血中自然殺傷細胞，調節滋養細胞凋亡中重要酶的活性，影響滋養細胞增殖、侵襲，起到保護胚胎發育、促進血管重塑等作用[16-17];（4）促進內源性肝素釋放，溶解血栓，同時提高血漿纖溶酶原激活劑水平，預防血栓形成;（5）能緩解血管內皮損傷，使血液黏度降低，促進血液循環改善，抑制纖維蛋白原向纖維蛋白轉化，防止其在胎盤血管基底膜上大量沉積，使胎兒血液循環量增加，調節宮內微環境，為胎兒生長發育提供良好的環境，提高母嬰安全[18]。LMWH輔以地屈孕酮片治療，能發揮孕激素相關作用，使體內縮宮素受體水平降低，緩解子宮收縮力度，確保了胎兒生長發育，還能增強機體免疫力，避免胎兒畸形，而LMWH無法通過胎盤屏障，不會對胎兒產生致畸作用，安全性較高[19-20]。

綜上所述，LMWH治療RSA患者具有較高的安全性，能改善子宮動脈血流與凝血功能，降低妊娠期并發癥發生率，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2021-07-19）

基金項目：江西省衛生健康委科技計劃課題（20202016）

①江西中醫藥大學附屬洪都中醫院 江西 南昌 330038

通信作者：李娟