卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療晚期肝癌的臨床效果評價

鄧澤鋒　潘麗娟

【摘要】 目的：探究卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼對晚期肝癌治療的臨床效果評價。方法：選取2019年3月-2020年7月九江市第三人民醫院收治的100例晚期肝癌患者，按照隨機數字表法將其分為研究1組與研究2組，每組50例。研究1組予以卡瑞利珠+侖伐替尼治療，研究2組予以卡瑞利珠+索拉非尼治療。比較兩組治療4個周期的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）;比較兩組生活質量評分，比較兩組1年生存率。結果：研究1組ORR、DCR分別為52.00%、72.00%，均高于研究2組的32.00%、48.00%，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后1個月，研究1組各維度SF-36評分均高于研究2組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究1組1年生存率高于研究2組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：對晚期肝癌采取卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療后，可顯著提升療效，改善生活質量，此方法值得應用與推廣。

【關鍵詞】 晚期肝癌 侖伐替尼 卡瑞利珠單抗 生存率

Clinical Study of Camrelizumab Combined with Lenvatinib in the Treatment of Advanced Hepatocarcinoma/DENG Zefeng， PAN Lijuan. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： -157

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Camrelizumab combined with Lenvatinib in the treatment of advanced hepatocarcinoma. Method： A total of 100 patients with advanced hepatocarcinoma admitted to Third People’s Hospital of Jiujiang City from March 2019 to July 2020 were selected， and they were divided into study group 1 and study group 2 according to random number table method， with 50 patients in each group. Study group 1 was treated with Camrelizumab + Lenvatinib， and study group 2 was treated with Camrelizumab + Sorafenib. Objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR） were compared between two groups after 4 cycles of treatment; quality of life scores were compared between two groups， and 1-year survival rate was compared between two groups. Result： The ORR and DCR of the study group 1 were 52.00% and 72.00%， respectively， which were higher than 32.00% and 48.00% of the study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. 1 month after treatment， the SF-36 score of all dimensions of the study group 1 were higher than those of the study group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. The 1-year survival rate of study group 1 was higher than that of study group 2， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The treatment of advanced hepatocarcinoma with Camrelizumab combined with Lenvatinib can significantly improve the curative effect and improve the quality of life， this method is worthy of application and promotion.

[Key words] Advanced hepatocarcinoma Lenvatinib Camrelizumab Survival rate

First-author’s address： Third People’s Hospital of Jiujiang City， Jiangxi Province， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.038

近年來，原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）發病率呈逐年上升趨勢，該疾病屬于臨床常見的消化道惡性腫瘤之一[1]。依據2018年美國癌癥協會數據發現，肝癌已歸納為全球第六大常見腫瘤，其死亡率占全球惡性腫瘤的第4位，每年死亡率、新發病例各占78萬、84萬例[2]。現階段，臨床對PHC發病機制尚未明確，通常認為與黃曲霉毒素、病毒性肝炎、肝硬化及環境因素存在一定聯系[3]。但PHC發病隱匿、侵襲性高，多數患者在確診時已為中晚期，加上常合并有肝硬化，若不經治療患者平均生存期僅3～6個月，嚴重危害患者生命健康[4]。我國近80%的肝癌均是因乙肝病毒感染引起的慢性肝炎，進而發展成為肝硬化和肝癌，與國外肝癌的病因（丙肝病毒感染、酒精肝、脂肪肝）有很大的區別。但目前我國晚期PHC的抗腫瘤治療中，一線標準治療藥物少，可選方案僅有索拉非尼、侖伐替尼和含奧沙利鉑的系統化療[5-6]。臨床表現和藥物療效與國外患者差異明顯，索拉非尼等治療客觀緩解率低，生存獲益有限。本研究采用卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療晚期肝癌，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月-2020年7月九江市第三人民醫院收治的100例晚期肝癌患者。納入標準：（1）經肝組織學或肝外組織學證實為肝細胞癌。（2）肝內實性占位，除血管瘤等良性病變及轉移性肝癌外并具以下條件之一：①甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）>200 mg/mL;②典型原發性肝癌影像學表現2項，同期多排CT增強掃描、動態對比增強MRI檢查、超聲造影中至少兩項增強影像學檢查陽性結果，顯示肝臟占位在動脈期快速不均質血管強化（arterial hypervascularity），而靜脈期或延遲期快速洗脫（venous or delayed phase washout），超聲造影呈快進快退表現;③無黃疸而堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）或γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyltranspeptidase，γ-GT）明顯升高;④遠處有明確轉移性病灶或有血性腹水或在腹水中找到癌細胞;⑤明確乙型肝炎標志陽性的肝硬化[7]。（3）均給予肝切除術治療，且術后患者血常規、肝腎功能、甲狀腺及心肺功能檢查均正常，無免疫及靶向治療禁忌證。排除標準：（1）有嚴重心肺功能疾患或免疫性疾病不能耐受免疫及靶向治療。（2）因其他特殊原因不能按時、規律、全程服藥。（3）預計生存期<3個月。按照隨機數字表法將其分為研究1組與研究2組，每組50例。本研究經過本院倫理委員會批準，患者均知情同意。

1.2 方法 所有研究對象均給予提供的卡瑞利珠單抗（生產廠家：蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司，批準文號：國藥準字S20190027，規格：200 mg）200 mg/次，靜脈滴注，每3周一次，3周為一個周期。研究1組聯合侖伐替尼（生產廠家：Eisai Co.Ltd，批準文號：國藥準字H20180052，規格：4 mg）8 mg/d，1次/d;研究2組給予索拉非尼（生產廠家：Bayer AG，批準文號：H20160201，規格：0.2 g/支）400 mg，2次/d，每3周為一個周期。應持續治療至疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。使用RECIST在第24周之前每6周評估一次客觀緩解，之后每12周評估一次。患者疾病進展（progression of disease，PD），但仍能從治療中獲益可繼續接受治療，并在4周后重新接受評估。卡瑞利珠+索拉非尼、卡瑞利珠+侖伐替尼，治療在出現≥3級治療相關不良反應（treatment related adverse reactions，TRAE）后暫停，直至毒性降至≤1級。如果需要>4周的治療延遲，則停用索拉非尼或侖伐替尼。禁止卡瑞利珠單抗劑量調整。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組近期療效。治療4個周期進行評估，完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，>1個月未復發;部分緩解（partial remission，PR），腫瘤縮小≥50%，>1個月未見增大;穩定（steady，SD）：腫瘤縮小<50%，1個月內增大≤25%;進展（progress，PD）：腫瘤增大>25%或出現新病變。客觀緩解率（objective mitigation rate，ORR）=（CR+PR）/總例數×100%;疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%[8]。（2）比較兩組治療前和治療后1個月的生活質量。使用生活質量評估量表SF-36評估每組患者生活質量水平，對比每組患者生活質量得分，生活質量量表分別從社會功能、生理職能、精神健康、生理功能、一般健康狀況、情感職能、軀體疼痛及精力方面進行評估，每項滿分100分，最終得分越低則表示患者生活質量水平越低[9]。（3）比較兩組1年生存率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，計數資料用率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組療效比較 研究1組ORR、DCR分別為52.00%、72.00%，均高于研究2組的32.00%、48.00%，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組SF-36評分比較 治療前，兩組各維度SF-36評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后1個月，研究1組各維度SF-36評分均高于研究2組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組生存率比較 研究1組1年生存率為46.00%（23/50），高于研究2組的26.00%（13/50），差異有統計學意義（字2=4.340，P<0.05）。

3 討論

PHC屬于臨床常見惡性腫瘤之一，其早期癥狀以肝區疼痛最為常見，且伴有刺痛、持續性鈍痛，主要由腫瘤快速進展，使肝包膜逐漸擴增而造成。相關數據統計，55%以上的PHC患者伴有典型肝區疼痛時，普遍已失去最佳治療時機，且病灶完全切除率不足30%[10]。

肝癌惡性程度很高，很多患者就診時已無外科手術指征，即使早期患者能進行外科根治性手術切除，術后5年死亡率也達40%。晚期PHC患者的治療選擇也有限[11]。此外，對局部病灶也可行肝動脈化療栓塞術、局部消融術等。但這些治療失敗后，缺乏相應的補救措施。基于此現狀，針對該病因而展開最新的臨床研究顯得尤為重要。目前的抗腫瘤一線標準治療藥物少，可選方案有限。一線治療失敗后，二線標準治療捉襟見肘，且藥物可及性差，臨床對新的抗腫瘤藥物需求十分迫切。與歐美國家肝癌不同，中國約80%的肝癌源于乙型肝炎感染[12]。我國PHC在流行病學特征、分子生物學、臨床表現和分期、治療策略手段、療效及預后等方面有別于歐美國家和日本[13]。因此，我國PHC治療不能生搬硬套歐美日的經驗，必須基于中國人群取得高級別循證醫學證據，從而制訂完善的PHC診療規范，指導臨床實踐。阻斷PD-1及其配體間的相互作用是晚期肝細胞癌的一種潛在的有效治療策略[14]。多項研究證實了PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在既往經過治療的晚期肝細胞癌患者中的抗腫瘤活性和安全性良好。近年來在肝細胞癌治療領域，靶向和免疫治療均有突破。多項研究表明，免疫治療將給肝癌患者帶來更多生存選擇，同時，由于抗血管生成改善腫瘤微環境在腫瘤免疫治療中具有顯著作用，可以從免疫抑制過渡到免疫支持，因此免疫聯合靶向正成為新的研究趨勢[15]。本課題研究卡瑞利珠+侖伐替尼的安全耐受性以及聯合治療的效果，研究1組ORR、DCR分別為52.00%、72.00%，均高于研究2組的32.00%、48.00%，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組各維度SF-36評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后1個月，研究1組各維度SF-36評分均高于研究2組，差異均有統計學意義（P<0.05）。研究1組1年生存率高于研究2組，差異均有統計學意義（P<0.05）。分析原因卡瑞利珠單抗是一種針對PD-1的人源化單克隆抗體，可靶向結合表達于CD4+及CD8+T細胞、B淋巴細胞等表面的PD-1，阻斷PD-1與PD-L1的結合，解除PD-1通路介導的T細胞免疫抑制作用，從而抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，重建機體免疫系統監測及殺滅腫瘤細胞的能力，產生持續的抗腫瘤效應。有研究數據表明，對晚期PHC患者而言，侖伐替尼療效并不劣于索拉菲尼標準治療，并且侖伐替尼在藥物不良反應和患者的藥物耐受性方面的表現也與之前的研究結果一致，表現出了較好的穩定性[16]。一些基礎研究，侖伐替尼與PD-1/PD-L1抑制劑聯用可能會提高PD-1的療效[17]。在臨床前研究中，侖伐替尼降低在腫瘤微環境中被稱為免疫調節劑的腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）的數量[18]。通過降低TAM使細胞因子和免疫調節受體的表達水平發生變化，進而促進免疫激活。本研究發現，相比索拉非尼，侖伐替尼結合卡瑞利珠單抗治療后不僅效果顯著，還能提升生活質量。侖伐替尼是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對于激酶的產生有著一定的抑制作用，可作用于血管內皮生長因子受體1～3、成纖維細胞生長因子受體1～4、血小板衍生生長因子受體α等位點，同時能夠有效地控制腫瘤的相關變化，其中就包含對于腫瘤細胞的繁殖的控制及抑制腫瘤血管生成致病性等方面，能有效起到抗腫瘤的作用[19-20]。

綜上所述，對晚期肝癌采取卡瑞利珠單抗聯合侖伐替尼治療后，可顯著提升療效，改善生活質量，此方法可廣泛應用于臨床。

參考文獻

[1]石豐豪，孟蕊，王子婧，等.卡瑞利珠單抗二線治療晚期肝細胞癌的成本-效果分析[J].中國衛生經濟，2021，40（2）：62-65.

[2]袁國盛，何偉猛，胡曉云，等.卡瑞利珠單克隆抗體聯合阿帕替尼二線治療不可切除肝細胞癌的臨床療效及安全性分析：一項多中心回顧性研究[J].中華肝臟病雜志，2021，29（4）：326-331.

[3]羅詳沖，李高峰.PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期惡性腫瘤中的應用進展[J].解放軍醫學雜志，2020，45（6）：672-679.

[4]佘明金.卡瑞利珠單抗治療惡性腫瘤的臨床研究進展[J].癌癥進展，2020，18（9）：865-890，900.

[5]朱彥軍.阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗及化療治療晚期惡性腫瘤的觀察與護理[J].中國藥物與臨床，2020，20（17）：2967-2969.

[6]張偉，殷海濤，周沖，等.甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療原發性肝癌伴肺轉移一例[J].國際腫瘤學雜志，2020，47（8）：510-512.

[7]姜仲春，谷帶利，唐才喜.侖伐替尼治療肝細胞癌的研究進展[J].中國腫瘤臨床，2021，48（7）：371-375.

[8]滕穎，丁曉燕，李文東，等.程序性細胞死亡受體1抑制劑聯合侖伐替尼治療晚期原發性肝癌的效果及不良反應[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（3）：606-610.

[9]徐彬，朱小東，黃成，等.侖伐替尼聯合程序性死亡受體-1抗體治療不可切除或進展期肝細胞癌的臨床療效[J].中華消化外科雜志，2021，20（2）：197-204.

[10]陳晨，劉海，張新娟，等.侖伐替尼的不良反應信號挖掘與評價[J].實用藥物與臨床，2021，24（6）：557-561.

[11]王慧，顧紅燕，彭德明，等.侖伐替尼致不良反應文獻分析[J].中國新藥雜志，2020，29（14）：1675-1680.

[12]袁冰，王燕，張金龍，等.侖伐替尼治療經肝動脈化療栓塞術無效的中晚期肝細胞癌患者的臨床觀察[J].中華醫學雜志，2020，100（11）：833-836.

[13] COLQUHOUN D A，SHANKS A M，KAPELES S R，et al.

Considerations for integration of perioperative electronic health records across institutions for research and quality improvement： the approach taken by the multicenter perioperative outcomes group[J].Anesthesia & Analgesia，2020，130（5）：1133-1146.

[14]寧會彬，李寬，尚佳.免疫治療新時代下晚期肝癌患者的希望之路[J].中華肝臟病雜志，2021，29（4）：301-303.

[15]王媒西，趙圓圓，楊博，等.不同抗腫瘤治療方法對肝癌肝移植術后復發轉移的療效比較[J].器官移植，2021，12（3）：302-308.

[16]肖永勝，郭磊，周儉.原發性肝癌新輔助治療進展[J].腹部外科，2021，34（1）：1-3，9.

[17]鄭健豪，戴朝六.復發性肝癌的診斷及治療策略[J].現代腫瘤醫學，2021，29（13）：2381-2386.

[18]萬雪帥，杜順達，毛一雷.綜合治療時代晚期肝癌治療的全局觀[J].腹部外科，2021，34（2）：92-97，100.

[19] GAWADE P L，BERLIN J A，HENRY D H，et al.Changes in the use of erythropoiesis-stimulating agents （ESAs） and red blood cell transfusion in patients with cancer amidst regulatory and reimbursement changes[J].Pharmacoepidemiology and Drug Safety，2017，26（11）：1357-1366.

[20] TOMITA D，CRITCHLOW C W，BERLIN J A，et al.Changes in the use of erythropoiesis-stimulating agents（ESAs）and red blood cell transfusion in patients with cancer amidst regulatory and reimbursement changes[J].Pharmacoepidemiology and Drug Safety，2017，26（11）：1357-1366.

（收稿日期：2021-09-22）

基金項目：江西省衛生健康委科技計劃項目（SKJP220202287）

①江西省九江市第三人民醫院 江西 九江 332000

通信作者：鄧澤鋒