洛鉑聯合多西他賽治療鉑類耐藥型復發性卵巢癌的效果研究

王艷虹，潘舒敏，李義娟，王倩倩

（濮陽市油田總醫院婦科，河南濮陽 457001）

卵巢癌發病率位居女性惡性腫瘤第三位，因發病隱匿，大部分就診患者在就診時已是晚期。經過規范的卵巢腫瘤細胞減滅術及正規的以鉑類藥物和紫杉醇為基礎的聯合化療，80%以上的患者可獲得臨床緩解，但80%緩解的患者將在3年內復發，并可能發展為耐藥[1]。對于復發性卵巢癌，如若在末次化療結束半年以上發生復發，定義為鉑類敏感型復發性卵巢癌。此類患者對鉑類為基礎的化療藥物敏感，化療后療效較好，可獲得較長時間臨床緩解。另外一部分復發性卵巢癌患者在末次化療結束半年之內發生復發，意味著對原有化療方案耐藥，歸為鉑類耐藥型復發性卵巢癌。此類患者預后較差，對于二線化療藥物的總有效率徘徊于10%～20%[2]。對鉑類耐藥型復發性卵巢癌患者的治療一直是臨床研究的重點和難點，基于此，在本研究中嘗試對鉑類耐藥型復發性卵巢癌患者應用多西他賽、紫杉醇及洛鉑聯合化療，觀察化療療效及毒副作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濮陽市油田總醫院2017年11月至2020年2月收治的鉑類耐藥型復發性卵巢癌患者26例作為研究組，年齡45～78歲，平均年齡（62±1）歲，其中漿液性癌23例，黏液性癌1例，子宮內膜樣癌2例。同時選取濮陽市油田總醫院2014年11月至2017年11月收治的鉑類耐藥型復發性卵巢癌患者14例作為對照組，年齡49～73歲，平均年齡（60±1）歲，均為漿液性癌。兩組患者一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經濮陽市油田總醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①均接受規范的卵巢腫瘤減滅術，術后接受紫杉醇及卡鉑化療至少6程，末次化療距離復發時間均小于6個月；②化療前行全面評估，美國東部合作腫瘤小組（ECOG）評分0～2分[3]；③預計生存期超過3個月；④無化療禁忌證。排除標準：臨床資料不全者。

1.2 化療方法 研究組患者應用多西他賽（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20020543，規格：0.5 mL∶20 mg）75 mg/m2加入0.9%氯化鈉500 mL中靜脈滴注。應用多西他賽前進行預處理，口服地塞米松片（天津天藥藥業股份有限公司，國藥準字 H12020686，規格：0.75 mg）3.75 mg，2次/d，共2 d。洛鉑（海南長安國際制藥有限公司，國藥準字H20050308，規格：50 mg）50 mg/m2加入5%葡萄糖500 mL中靜脈滴注；以上化療藥物每療程用藥1 d，間隔3周1次，所有患者完成2～6個療程。對照組患者應用紫杉醇（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20058719，規格：100 mg）60mg/m2加入生理鹽水250 mL中靜脈滴注，每次用藥前應用地塞米松注射液（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字 H37021969，規格：1 mL∶5 mg）10 mg靜脈滴注抗過敏治療，每周1次，連續6周為1個療程，所有患者化療2～3個療程。靜脈化療期間每周查血常規，每療程前查血CA125（采用化學發光法測定，臨床正常參考值＜35 μ/mL）及全身CT，同時觀察是否出現藥物毒副作用。

1.3 觀察指標和評價方法 ①療效及判定方法。有可測量病灶患者，按照實體瘤標準進行療效判定；無可測量病灶患者，按血清CA125標準進行療效判定。采用WHO規定的實體瘤療效評定標準。完全緩解（CR）：治療后可測量的腫瘤完全消失；部分緩解（PR）：治療后可測量的腫瘤體積縮小50%以上；疾病穩定（SD）：治療后可測量的腫瘤體積沒有縮小，或縮小不足50%；疾病進展（PD）：治療后腫瘤體積增長超過50%或出現新病灶[2]。血清CA125[靜脈采血5 mL，離心（2 000 r/min，15 min）處理，取血清，以全自動免疫分析系統（美國貝克曼庫爾特,型號：UniCel DXI 800）檢測]的療效評估按照Siddiqui N等[4]制定的標準。CR：CA125降至正常，持續4周以上；PR：CA125下降大于治療前水平的50%，持續4周以上；SD：CA125下降小于治療前水平的50%或上升小于治療前水平的25%；PD：CA125上升大于治療前水平的25%。總有效率=CR率+PR率；疾病控制率=CR率+PR率+SD率。②骨髓抑制不良反應（白細胞減少）發生率。依照美國癌癥研究所（NCI）標準分為I～V級[5]。

1.4 隨訪 化療結束后患者每月復查1次，直至疾病進展。緩解期和生存期從使用洛鉑聯合多西他賽治療或紫杉醇治療開始計算。研究組1例疾病進展后失訪，失訪率3.85%，對照組無失訪患者，所有患者最少隨訪6月，研究組平均隨訪（12.1±5.6）月，對照組平均隨訪（10.6±3.4）月。

1.5 統計學分析 數據分析采用SPSS20.0軟件，計量資料用均數±標準差（）表示，比較采用t檢驗；計數資料以[例(%)]表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義，當樣本資料過少時，采用Fisher精確檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者化療有效率比較 研究組中無CR患者，6例患者化療后達到PR，7例患者SD，13例患者PD，總有效率23.08%，疾病控制率50.0%；對照組中無CR患者，僅1例患者PR，1例患者SD，12例患者PD，總有效率7.14%，疾病控制率14.29%。兩組患者總有效率比較，差異無統計學意義（P=0.387），但疾病控制率比較，研究組患者明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者化療有效率比較[例（%）]

2.2 兩組患者骨髓抑制不良反應發生率比較 所有患者在化療期間發生的主要不良反應為骨髓抑制。研究組發生Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制19例，發生骨髓重度抑制率73.08%，對癥治療后均好轉，未發生因化療不良反應終止化療事件，所有化療副作用均可逆。對照組發生Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制8例，發生骨髓重度抑制率57.14%，對癥治療后好轉；兩組患者骨髓抑制不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者骨髓抑制不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

卵巢癌一線化療方案主要以紫杉醇聯合順鉑或卡鉑，療效肯定，但仍然有50%～70%的患者復發，總體5年生存率40%～50%[6]。尤其針對鉑類耐藥型復發性卵巢癌患者，治療更棘手，只有選擇非鉑類二線化療藥物，但總體有效率僅為10%～20%[2]。因此，尋找鉑類耐藥型復發性卵巢癌的化療藥物一直是婦科腫瘤醫師們努力的方向。

洛鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類復合物，主要是通過形成鉑(pt)-GG和pt-AG的交叉連接，來阻斷DNA的復制與轉錄，從而對腫瘤細胞的細胞周期進行干擾，達到殺滅腫瘤細胞的作用[7-8]。Wang Y[9]等的研究顯示洛鉑有較好的抗腫瘤效果，低劑量的洛鉑能使細胞停滯于G2期，高劑量的洛鉑能誘發細胞發生凋亡。此外，洛鉑具有與順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等其他鉑類藥物的無交叉耐藥性和完全不同的毒副機制[10]。

多西他賽為紫杉醇衍生物，與紫杉醇的作用機制均是與微管蛋白結合、促進微管穩定并導致G2/M細胞周期停滯，與傳統的溶劑型紫杉醇相比，其對微管結合部位的親和力更高，因此抗腫瘤活性更高[11]。

本研究顯示多西他賽聯合洛鉑治療鉑類耐藥型復發性卵巢癌，總有效率雖高于對照組，但差異未達到統計學意義（P＞0.05），而疾病控制率明顯高于對照組，并有統計學意義（P＜0.05）。考慮原因為對照組鉑類耐藥型復發性卵巢癌患者均接受了紫杉醇聯合卡鉑或順鉑的一線化療，但未曾應用過多西他賽，而多西他賽的抗腫瘤活性較紫杉醇更高；另外，鑒于洛鉑與卡鉑、順鉑等鉑類無交叉耐藥性，多西他賽及洛鉑聯合應用則可能發揮更好的協同抗腫瘤作用。

洛鉑最常見的不良反應是骨髓抑制，其發生率及嚴重程度均低于卡鉑，血小板減少一般出現在用藥后7～10 d，10～14 d達到低谷，3周左右恢復[12]。此外，洛鉑還有輕微的胃腸道反應，但明顯低于順鉑，也無明顯的周圍神經毒性和耳毒性。洛鉑在血漿中清除快，結合率低，對腎臟影像小，不需要水化處理[13]。多西他賽主要的不良反應為過敏反應、骨髓抑制、體液潴留、皮膚不良反應等，故使用前需行糖皮質激素預處理[14]。本研究中，研究組患者的骨髓抑制發生率為73.08%，雖高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05），且經積極對癥治療后均可逆，不影響化療進程。另外，研究組患者胃腸道反應輕微可控，經過糖皮質預處理，研究組中沒有患者發生過敏反應。

綜上所述，洛鉑聯合多西他賽可提高鉑類耐藥型復發性卵巢癌患者的疾病控制率，臨床不良反應可控，可作為鉑類耐藥復發性卵巢癌患者化療的可選方案。但本研究樣本量較小，上述結論需要臨床實踐中更多大樣本的隨機對照研究來證實。