硼替佐米治療多發性骨髓瘤的藥物經濟學分析

楊中婷 張 慧 黃 源*

作者單位：1.昆明醫科大學公共衛生學院，昆明 650504；2.中山大學公共衛生學院，廣州 510080

多發性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一種惡性血液腫瘤，其主要特征為骨髓中漿細胞異常增殖。中老年人為MM 高發人群，發病中位年齡一般為65～75 歲，近年來隨著人口的老齡化，MM 發病率呈升高趨勢[1]。同時MM 病死率較高，且傳統化療中位生存時間短，僅有18～33 個月[2]；此外，MM 患者5年生存率僅為50%[3]。化療為治療MM 患者最基本的手段，傳統MP 方案（美法侖+潑尼松）是MM 的經典治療方案，但起效慢，且對干細胞有劑量蓄積毒性作用；VAD 方案（長春新堿+阿霉素+地塞米松）起效快，但其易發生感染等不良反應[4]。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，最初用于治療復發難治的MM 患者，療效較好，有助于延長生存時間[5]；有研究發現硼替佐米聯合化療方案用于初發未治的MM 患者亦能獲得良好的療效，且未觀察到嚴重的不良反應[6]。然而，硼替佐米雖能較快獲得良好療效，但價格昂貴，以28 d 為一個治療周期的藥費約是傳統化療方案藥費的7 倍[7]，而MM 住院患者年人均住院費用中的藥品費占比超過60%[8]。鑒于MM 沉重的疾病負擔和經濟負擔，MM患者迫切需要療效顯著且經濟性好的藥物以獲得長期生存效益。本研究通過開展單純/聯合化療使用硼替佐米與傳統化療藥物治療MM 的成本及成本-效果進行分析，為臨床治療MM 提供決策依據，為促使衛生資源發揮最大的社會效益和經濟效益提供基礎數據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2008—2013年廣州市兩家三甲醫院155 例MM 患者，入組患者符合《2015 中國多發性骨髓瘤診療指南》[9]的診斷標準，ICD-10 編碼C90.001-C90.010；排除未完成3 個療程規范化治療者，以及合并嚴重心、肝功能異常和其他惡性腫瘤者。根據是否使用靶向治療藥物硼替佐米，將MM 患者分為硼替佐米組78 例、傳統化療組77 例，比較兩種用藥方案治療MM 的成本-效果；根據整個治療過程是否僅使用硼替佐米為標準將硼替佐米組患者分為單純使用硼替佐米組59 例、聯合用藥組19 例進行亞組分析。

1.2 方法

采用歷史性隊列研究設計，回顧性收集MM 患者疾病基本情況、治療方案、治療費用及治療效果。

1.2.1 成本指標采用MM 患者到達治療平臺期的直接醫療費用作為成本指標，包括因治療MM 住院而直接產生的床位費、治療費、藥品費、化驗費和其他費用。治療成本數據來源于廣州市城鎮職工基本醫療保險和廣州市城鎮居民基本醫療保險數據庫，包括患者人口學特征、次均費用、藥品費和自付比例。平臺期是指在疾病緩解后進入一個相對穩定狀態，疾病從規范治療階段進入維持治療階段。由于物價等會隨著時間的變化而變化，因此采用3%的貼現率將治療成本從2013年貼現至2020年。

到達平臺期直接醫療費用=住院次均總費用×到達平臺期的平均治療周期數

1.2.2 效果指標效果指標包括臨床療效和質量調整生命年（Quality-Adjusted Life Year,QALY）。臨床療效指標依據《國際骨髓瘤工作組（IMWG）統一療效標準》[10]對MM 患者從初始治療至平臺期的療效進行評估，包括總有效率（overall response rate,ORR）和完全緩解率（complete response rate,CRR），以及到達平臺期的平均治療周期數[11]。其中ORR=CRR+接近完全緩解率+非常好的部分緩解率+部分緩解率。

檢索既往發表文獻報道的MM 患者生存時間和健康效用值，對硼替佐米組和傳統化療組的QALY進行估計。以“多發性骨髓瘤”“硼替佐米”“化療”“生存時間”為主題詞，在中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺和中文期刊全文數據庫中共檢索到124 篇文獻，通過閱讀題目、摘要或全文，排除無關、重復、二手數據、數據報道不全和不符合納入排除標準的文獻，最終納入4 篇在中國人群中比較硼替佐米和傳統化療治療未經造血干細胞移植的初治/復發MM 患者并報道了中位總生存期（overall survival,OS）的原始研究[12-15]。OS 是指從隨機化分組開始，至因任何原因引起死亡的時間。健康效用是藥物治療和醫療服務滿足人們對一種特定健康狀態的期望和偏倚程度[16]，范圍為0～1，可用歐洲五維健康量表（EQ-5D）進行計算。既往文獻[17]中報道MM 患者到達平臺期進行維持治療時的效用值是0.81，對治療無反應的患者的效用值是0.64。基于硼替佐米組與傳統化療組達到平臺期的ORR 分別計算兩組的效用值，再根據兩組的OS，進而估計出兩組的QALY。

QALY=[ORR×0.81+（1-ORR）×0.64]×OS

1.2.3 成本-效果分析根據硼替佐米組和傳統化療組的成本與效果，以傳統化療組為參照，計算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），表示在傳統化療組效果的基礎上，硼替佐米組每增加一單位效果所需花費的成本，比值越低，表示該方案實施的意義越大。

ICER=ΔCost/ΔEffect

1.2.4 敏感性分析藥物經濟學的研究結果易受不確定因素影響，易與真實值之間存在偏差，故需對結果進行敏感性分析。本研究從效用（QALY）和不同貼現率兩方面進行敏感性分析。

1.3 統計學分析

采用Stata 15.1 統計軟件包對數據進行統計分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MM 患者的基本情況

納入的MM 患者中，硼替佐米組年齡（61.33±8.99）歲與傳統化療組年齡（63.50±9.70）歲比較差異無統計學意義（t=0.97，P＞0.05）；硼替佐米組（男/女：43.12%/56.88%）與傳統化療組（男/女：48.32%/51.68%）的性別分布差異無統計學意義（χ2=3.79，P＞0.05）；此外，硼替佐米組（83.03%/16.97%）與傳統化療組（85.07%/14.93%）的醫保類型（城鎮職工基本醫療保險與城鎮居民基本醫療保險）分布差異無統計學意義（χ2=1.12，P＞0.05）。

2.2 MM 患者的治療成本分析

硼替佐米組次均費用明顯高于傳統化療組（t=9.83，P＜0.01），單純使用硼替佐米組明顯高于聯合用藥組（t=10.91，P＜0.01）。其中，硼替佐米組藥品費明顯高于傳統化療組（t=13.06，P＜0.01），單純使用硼替佐米組藥品費明顯高于聯合用藥組（t=15.92，P＜0.01）。同時，硼替佐米組患者自付比例明顯高于傳統化療組，單純使用硼替佐米組患者自付比例明顯高于聯合用藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

硼替佐米組到達平臺期的平均治療周期數少于傳統化療組（t=3.07，P＜0.01），單純使用硼替佐米組到達平臺期的平均治療周期數明顯少于聯合用藥組（t=24.54，P＜0.01）；硼替佐米組到達平臺期的人均費用明顯高于傳統化療組，單純使用硼替佐米組到達平臺期的人均費用高于聯合用藥組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 MM 患者的治療成本分析

2.3 不同MM 治療方案的成本-效果/效用分析

2.3.1 以臨床療效為指標的成本-效果分析以傳統化療組為參照，ORR 為治療效果，硼替佐米組總體、單純使用硼替佐米組和聯合用藥組的ICER1（ΔC/ΔE1）分別為1 889.78元/1%、6 522.09元/1%、1 130.64元/1%，表示在得到傳統化療組療效的基礎上，若要再增加1%的效果，以上3 組分別需再增加1 889.78 元、6 522.09 元、1 130.64 元；以CRR 為治療效果，硼替佐米組總體、單純使用硼替佐米組和聯合用藥組的ICER2（ΔC/ΔE2）分別為2 457.87元/1%、7 179.24元/1%、2 373.50 元/1%，表示在得到傳統化療組療效的基礎上，若要再增加1%的效果，以上3 組分別需再增加2 457.87 元、7 179.24 元、2 373.50 元。見表2。

表2 不同MM 治療方案的成本-效果分析

2.3.2 以QALY 為指標的成本-效用分析納入的4 篇既往發表文獻均報道硼替佐米組中位OS（個月）高于傳統化療組（26 比19，21.6 比17.9，33比27，41.05 比33.54），估計的硼替佐米組QALY（年）均大于傳統化療組（1.65 比1.15、1.37 比1.08、2.10 比1.63、2.61 比2.03）。以傳統化療組為參照，硼替佐米組的增量成本-效用比范圍中間值為91 053.00 元/QALY（為納入的4 篇文獻的兩組QALY差值所計算出的增量成本-效用比范圍的中間值）。以3%的貼現率進行貼現后，增量成本-效用比范圍中值為111 983.64 元/ QALY。

2.4 敏感性分析

根據納入的4 篇既往發表文獻報告的中位OS（個月）得到硼替佐米組與傳統化療組QALY 差值（年）范圍為0.29～0.58 QALYs，得出增量成本-效用比范圍為84 953.10～169 906.21 元/QALY。采用1%和5%的貼現率對治療成本進行貼現，得出增量成本-效用比范圍中值分別為97 621.14 元/QALY、128 120.70 元/QALY。見表3。

表3 敏感性分析

3 討論

MM 是一種以骨髓漿細胞異常增殖為特征的惡性腫瘤，其常見臨床表現與骨髓瘤損傷相關組織、器官有關，包括骨痛、貧血、感染等[18]。硼替佐米在臨床上作為治療MM 的一線藥物，發揮著重要作用。研究表明，含硼替佐米的化療方案可以提高MM患者ORR，改善生命質量，延長生存時間[19-20]。但硼替佐米價格昂貴，經濟負擔沉重，為同時兼顧臨床療效和患者及其家庭的經濟能力，藥物經濟學是必須考慮的因素。本研究結果顯示，次均費用、次均自付費用和到達平臺期的人均費用均為硼替佐米組高于傳統化療組，與賴婷等[7]的研究結果一致，表明從成本角度分析，傳統化療組相對于硼替佐米組更為經濟。從成本-效果角度分析，以傳統化療組作為參照，ORR 為效果，硼替佐米組的ICER 為1 889.78 元/1%，這與王帥飛等[21]的研究結果存在差異。該研究的治療成本基于月均費用的12 倍進行估計，硼替佐米組的ICER 為7 075.75 元/1%，但MM患者一年12 個月均進行化療的情況較為少見，成本或被高估。

亞組分析中，單純使用硼替佐米組的次均費用、次均自付費用及到達平臺期的人均費用均高于聯合用藥組，聯合用藥組更為經濟。此外，以傳統化療組為參照，ORR 為效果，單純使用硼替佐米組和聯合用藥組的ICER 分別為6 522.09 元/1%、1 130.64 元/1%；若以CRR為效果，兩組的ICER分別為7 179.24元/1%、2 373.50 元/1%，均表現為聯合用藥組比單純使用硼替佐米組更具成本-效果優勢，與硼替佐米組總體結果一致，即應綜合考慮成本與效果兩方面因素，依據患者情況選擇相應的治療方案。

根據文獻回顧所得OS 及效用值進行成本-效用分析，以傳統化療組為參照，硼替佐米組的增量成本-效用比范圍中值為91 053.00 元/QALY。以3%的貼現率將治療成本進行貼現，貼現后的硼替佐米組增量成本-效用比范圍中值為111 983.64 元/QALY。采用世界衛生組織（WHO）推薦使用的成本-效用閾值（3 倍當地人均國內生產總值（GDP））對硼替佐米組進行成本-效用評價，硼替佐米組相對于傳統化療組具有成本-效用優勢（廣州市2020年人均GDP為163 400.00 元）。對研究結果進行敏感性分析，顯示敏感性分析結果與研究結果一致，即硼替佐米方案比傳統化療方案更具成本-效用優勢（均低于WHO推薦成本-效用閾值），且變化程度在可接受范圍內，說明結果可靠。這與一項生存模型估計結果一致，該研究表明硼替佐米方案比傳統化療方案更具健康效用，同時會花費更多醫療成本，但硼替佐米方案更具成本-效用優勢，得出的增量成本-效用比為106 211 美元/QALY（低于WHO 推薦成本-效用閾值）[22]。Gay 等[23]的研究結果顯示，在早期階段應用硼替佐米并較早獲得完全緩解的MM 患者，其OS延長，生命質量提高，且緩解程度越高，生存率越高，因此高質量的緩解程度有助于延長MM 患者的OS，并使其獲得更高的生命質量。在實際臨床治療中，需要綜合考慮成本與效果兩方面的因素[24]，對于經濟能力有限的MM 患者，傳統化療方案仍是較為合理的臨床治療方法；而對于有經濟能力使用硼替佐米的MM 患者，可采用硼替佐米進行治療，以達到提高緩解率，延長生存期的目的。

本研究的治療成本為治療MM 住院產生的直接醫療費用，主要基于以下兩方面考慮：MM 患者的門診費用較少，各組次均門診費用約為300 元，判斷MM 患者化療或靶向治療絕大部分都是住院完成，故僅計算住院費用；此外，大部分MM 患者是退休人員，生產力減少造成的損失較少，故也未考慮間接成本。但本研究存在以下局限性：1）未能開展MM 患者直接非醫療費用的調查，可能會導致醫療成本的低估，進而低估增量成本-效果/效用比，以后應開展專項調查；2）僅采用廣州市的數據進行成本-效果分析，結論外推性有限，后續應開展包括農村地區在內的多中心研究，為臨床治療決策提供更為全面的信息。目前，硼替佐米已進入國家藥品醫保乙類目錄，使更多的MM 患者有機會使用硼替佐米進行治療，但國內關于硼替佐米治療MM 的藥物經濟學研究依然較少，期待有更加全面、準確的研究，以期為臨床治療MM 提供更多的科學依據，從而為MM 患者提供經濟有效的治療方案。