木丹顆粒治療糖尿病周圍神經病變的藥物經濟學評價

張利丹 崔 鑫 謝雁鳴

作者單位：中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所，北京 100700

糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy,DPN），是指糖尿病患者出現與周圍神經功能障礙相關的癥狀，并排除了其他原因導致的情況[1]。據國際糖尿病聯盟（International Diabetes Federation,IDF）統計，DPN 在糖尿病患者中發病率高達60%～90%[2]。我國2001年住院患者調查發現，61.8%的2型糖尿病患者并發DPN[3]。臨床上DPN 西醫治療以控制血糖以及對癥治療為主要手段，血糖的穩定有利于緩解患者周圍神經病變癥狀，尤其是部分因夜間疼痛嚴重影響睡眠與生命質量患者，常用藥物包括二甲雙胍類、磺脲類等，但需格外注意這些藥物帶來的不良反應，部分藥物對于心力衰竭、甲狀腺疾病或肝功能異常等患者不適用[4]。中醫藥治療DPN具有獨特優勢，益氣活血通絡是最主要的療法，而木丹顆粒是該療法下唯一具有該項適應證的中成藥，具有重要的臨床創新性[5]。

木丹顆粒是遼寧中醫藥大學附屬醫院于世家教授基于氣虛血瘀的理論研制而成，廣泛應用于全國30 個省市自治區的900 余家醫院，平均中標價57.26 元，日費用28.63 元[6]。作為臨床常用中成藥之一，木丹顆粒前期已順利完成上市前藥物臨床研究并順利上市，因此其安全性、有效性具有一定保障[7]，但其臨床研究尚缺乏對木丹顆粒較為完善的藥物經濟學評價，無法對木丹顆粒的經濟性和適用性進行客觀評價，也無法突出木丹顆粒的內在特點與優勢，因此本研究依托國家重點研發計劃項目（2018YFC1707400），在前期研究基礎上開展木丹顆粒上市后治療DPN 的經濟性評價研究以明確藥物的經濟價值和內在優勢。

1 資料與方法

1.1 研究對象

中國的DPN 患者，檢索中國期刊全文數據庫、中國學術期刊數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻服務系統、EMbase、Web of Science、Medline、Cochrane Library 及ClinicalTrials.gov 注冊中心等，檢索日期為木丹顆粒上市后2008年1月1日至2021年10月31日。研究納入標準：1）臨床試驗研究；2）Meta 分析中所有患者診斷標準符合中國2 型糖尿病防治指南（2010 版）。排除標準：1）非臨床試驗研究；2）動物實驗、綜述類文章；3）試驗組采用木丹顆粒聯合中藥外洗或者針灸、物理治療等其他治療方法的文獻；4）數據未全部報道或者缺少正中神經傳導速度的文獻；5）重復發表的論文。最終納入木丹顆粒治療DPN 的Meta 分析1 篇，共包括25 篇隨機對照試驗，總樣本量2 217 例，均診斷為DPN。

1.2 研究角度

本研究從全社會角度出發，考慮由某項醫療干預帶來衛生資源的消耗和給醫療系統內患者帶來的效益。成本主要為直接醫療成本，包括藥品成本和不同干預措施患者的治療費用。

1.3 干預措施

試驗組：木丹顆粒+西藥治療（甲鈷胺、依帕司他、α-硫辛酸等）；對照組干預措施為單用西藥治療（甲鈷胺、依帕司他、α-硫辛酸等）。

1.4 決策樹模型

本研究采用決策樹模型評價兩種治療方案短期內的經濟性，相關指標依據已發表的Meta 分析，模型模擬的時間跨度為6 個月，對木丹顆粒+西藥治療與單用西藥治療干預DPN 進行成本-效果分析，并根據各參數的點估計值與參數變化范圍，進行1 000 次二階蒙特卡洛模擬，假定患者意愿支付（WTP）變化范圍為0～32 189 元，得出成本-效果可接受曲線。

1.5 成本參數

根據文獻可知，兩組治療方案安全性較好，且目前尚無文獻報道木丹顆粒的嚴重不良反應，因此本研究中不考慮不良反應的處理成本。

1.5.1 藥品成本由于對照組和木丹顆粒組采用相同的常規二級預防方案，兩組藥品成本差異主要為木丹顆粒的藥品費用，木丹顆粒的藥品價格以米內網2020年最新的公開中標價為準，以各地中標價的均值（57.26 元）進行基礎分析，使用最高中標價格（60.74 元）和最低中標價格（54 元）進行敏感性分析，由于模擬時間較短，不考慮貼現。給藥劑量按照藥品說明書中的給藥劑量計算，即7 g（袋）/次，3 次/d，連續治療4 周，藥品費用見表1。

表1 藥品成本信息(元)

1.5.2 不同干預措施的直接醫療成本木丹顆粒組患者的直接醫療成本主要為DPN 治療的平均費用及木丹顆粒費用，對照組的直接醫療成本主要為DPN治療的平均費用。DPN 治療的平均費用來源于文獻，統計的是2015年中國環境下DPN 治療的平均費用，基礎值為3 488.50 元，最小值2 714.84 元，最大值為4 262.15 元，服從Gamma 分布[8]。根據消費者物價指數（consumer price index,CPI）調整表（表2）將2015年DPN 治療的平均費用調整為2019年的平均費用，木丹顆粒組在對照組基礎上進行計算，兩組患者最終的直接醫療成本見表3。

表2 2015—2019年醫療保健消費價格指數(%)

表3 不同干預措施的直接醫療成本(元)

1.6 效果參數

本研究的效果參數（正中神經傳導速度）來源于2018年遼寧中醫藥大學的徐潔淼等[14]開展的木丹顆粒治療DPN 有效性與安全性的系統評價。以兩組干預措施的正中神經傳導速度作為效果參數，判斷標準依據神經學系統疾病臨床電生理療效判定標準[15-16]。顯效：肌電圖神經傳導速度恢復正常或增加≥5 m/s；有效：肌電圖神經傳導速度較前增加≥3 m/s；無效：肌電圖神經傳導速度增加＜3 m/s。

1.7 分析方法

本研究使用Treeage pro 2018.2.1 軟件構建決策樹模型，進行成本-效果分析和敏感性分析。基礎分析使用成本-效果分析計算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）。本研究基礎分析的患者意愿支付閾值參考2020年人均可支配收入（32 189 元，國家統計局）[17]。敏感性分析考慮的變量包括木丹顆粒藥品單價、患者服藥依從性、患者服藥天數、DPN 治療的平均成本、兩組效果參數等。

單因素敏感性分析通過繪制旋風圖來展示分析結果。DPN 治療的平均費用、木丹顆粒的藥品單價、不同干預措施下的效果參數數據變化區間從文獻或數據庫中獲得，使用基礎值的95%置信區間或基礎值上下浮動20%作為參數的上下限。

概率敏感性分析中，采用二階蒙特卡洛模擬，運行模擬1 000 次，繪制成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖。本文假設成本參數服從Gamma 分布，效果參數服從Uniform 分布，患者用藥依從性、服藥天數服從Uniform 分布。具體參數設定見表4。

表4 敏感性分析參數設定

2 結果

2.1 基礎分析結果

木丹顆粒組成本高于對照組，同時所獲得效果也高于對照組，相比于單用西藥治療，使用木丹顆粒聯合西藥治療DPN 每多提高一個正中神經傳導速度水平，患者需多花費222.07 元。見表5。

表5 成本-效果分析結果

2.2 敏感性分析結果

2.2.1 單因素敏感性分析對模型涉及的6 個主要參數進行單因素敏感性分析發現，木丹顆粒組的效果參數對結果影響最大，除該因素外，DPN 治療的平均費用、服藥時間、服藥數量、木丹顆粒單價及對照組效果參數對結果影響不大，對研究結論無明顯影響。見圖1。

2.2.2 概率敏感性分析從成本-效果可接受曲線發現，假設正中神經傳導速度服從Uniform 分布，兩組成本參數均服從Gamma 分布，進行蒙特卡洛模擬可知，當WTP 低于200 元時，對照組成為更經濟方案的概率始終維持在50%以上，當WTP 高于200 元時，則木丹顆粒組治療方案更加經濟的概率超過對照組治療方案。見圖2。

圖2 成本-效果可接受曲線

成本-效果散點圖結果顯示，在1 000 次蒙特卡洛模擬的ICER 中，95.9%的散點位于患者WTP 閾值線下方，木丹顆粒組具有經濟性的可能更大。見圖3。

圖3 成本-效果散點圖

3 討論

DPN 在中醫范疇中多屬于“痹癥”“萎證”范疇，在消渴病中常辨證為氣虛絡阻證，臨床表現為四肢末梢及軀干部麻木、疼痛及感覺異常；或見肌膚甲錯、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懶言、自汗等[18]。《王旭高醫案》中提到：“消渴日久，但見手足麻木”，可知DPN 是由于消渴日久不治所致[19]。仝小林等[20]研究者認為“消渴病”應更名為“糖絡病”，因為瘀血阻絡存在于糖尿病疾病發展的各個階段。遼寧省名中醫于世家教授根據中醫“久病必瘀”“久病入絡”“祛瘀生新”的理論，在國內首次提了“祛瘀生新，活血通絡”的治療原則，并以此理論為基礎，結合現代科學技術研制成木丹顆粒。木丹顆粒作為醫院制劑并經國家藥監局批準于2008年上市[21]，全方包括9 味藥：黃芪、延胡索（醋制）、三七、赤芍、丹參、川芎、紅花、蘇木、雞血藤，具有益氣活血、通絡止痛功效。基于氣血相生、氣能行血的中醫理論，益氣藥、養血活血藥、行氣藥共用，全方攻補兼施，共奏補氣活血、消瘀通絡之功，使元氣暢旺，瘀消絡通，諸證向愈。豐富的臨床醫案記載表明木丹顆粒具有良好的治療效果，在臨床中配合西醫治療及中醫其他療法，可有效控制DPN 患者病情，利于患者康復。

本研究從全社會角度出發，基于臨床中已發表的Meta 分析研究構建了治療DPN 的決策樹模型，對DPN 患者使用木丹顆粒聯合西藥治療或單用西藥治療的經濟性進行探討。決策樹模型模擬結果顯示，DPN 患者在用藥治療4 周情況下，木丹顆粒聯合西藥治療方案成本較高，產出也較高，ICER 為222.07 元，約占人均可支配收入的0.69%，若患者的WTP 高于222.07 元，木丹顆粒加西藥治療更具有經濟性，否則西藥治療更具經濟性。由于目前尚無正中神經傳導速度相關的價值研究，本研究以2020年人均可支配收入（32 189 元）作為基礎分析的參考閾值，ICER小于人均可支配收入的0.7%，概率敏感性分析結果與基礎分析結果基本一致，說明基礎分析結果較為穩健。因此，本研究認為，基于2020年人均可支配收入作為患者WTP 閾值的假設，DPN 患者使用木丹顆粒聯合西藥治療比單用西藥治療方案更具有經濟性。

根據中國2 型糖尿病防治指南（2020年版）[22]，中成藥在我國廣泛用于治療DPN 已有多年，有關中成藥防治DPN 的相關臨床研究和薈萃分析結果顯示，中成藥具有較好改善DPN 臨床癥狀及周圍神經傳導速度的作用，在提高患者獲益等方面有一定作用，但相關經濟學研究并不多見。現代藥理學研究證明，木丹顆粒具有改善四肢麻木、疼痛等感覺異常，提高神經傳導速度等作用，且相關研究顯示，木丹顆粒的使用可有效提高患者的神經傳導速度，但該干預方案的經濟性問題尚不明確，因此本研究具有重要的臨床意義。外推性方面，本研究主要選擇的是中國DPN 患者的疾病效用值和轉歸概率，應用中國本地的成本資料，結論可適用于中國平均水平的DPN 患者，同時未來研究可以做嘗試結合其他指標進行短期+長期的藥物經濟學模型評估，進一步提高研究結果的外推性。

此外，本研究也存在一定的局限性：1）目前臨床研究數據尚無法支持兩組患者間接成本（如誤工成本、家庭照顧成本等）的差異，因此僅考慮直接成本；2）由于公開數據統計時間的限制，本研究的WTP 價格的參考閾值、藥品單價、醫療保健CPI 指數難以統一年份；3）本研究使用效果數據主要來自2018年發表的Meta 分析中納入的隨機對照試驗，Meta 分析認為納入文獻的臨床研究相關信息如隨機序列的產生、隨機序列隱藏、盲法、結局評價者盲法等信息報告不完整，文獻質量評價一般，未來可以更高質量的原始文獻與Meta 分析為基礎探索木丹顆粒的經濟性。4）本研究假設人均可支配收入作為患者的WTP 閾值進行分析，研究結論僅在此假設下成立，后續可在本研究基礎上，進行進一步臨床調查，獲取真實世界中DPN 患者的人均WTP 情況。