小劑量利培酮治療首發精神分裂癥患者的療效及安全性

徐 芳 趙 倩 邢 炟

作者單位：沈陽積水潭醫院藥學部，沈陽 110027

精神分裂癥是重型精神疾病，隨著病情進展患者除精神癥狀外還可出現認知功能異常，給患者帶來巨大痛苦[1-2]。首發精神分裂癥患者若接受規律治療，可最大程度降低遠期復發率并促使患者回歸正常生活[3]。利培酮是用于治療急慢性精神分裂癥的常用藥物，尤其對陽性、陰性癥狀及并發的焦慮、抑郁等情緒異常等有較好的治療效果，已在不少研究中被證實可改善精神分裂癥患者的病情[4-5]，但關于利培酮在首發精神分裂癥患者中的最適劑量尚未有明確結論。本研究就小劑量利培酮治療首發精神分裂癥患者的療效及安全性進行分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2020年10月于沈陽積水潭醫院接受治療的首發精神分裂癥患者92 例作為研究對象，均接受利培酮治療且回顧性分析治療劑量分為小劑量組45 例與常規劑量組47 例。小劑量組中男24 例，女21 例，年齡18～73 歲，平均（40.92±9.71）歲，體重49～82 kg，平均（60.73±9.54）kg；常規劑量組中男25 例，女22 例，年齡17～74 歲，平均（41.03±8.96）歲，體重48～82 kg，平均（61.10±9.26）kg。兩組患者性別、年齡、體重比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：1）符合ICD-10 精神分裂癥診斷標準中對首發精神分裂癥的定義；2）年齡≥16 歲；3）既往無精神分裂癥相關治療史；4）直系親屬簽署了知情同意書。排除標準：1）明確的利培酮過敏史；2）合并抑郁癥、躁狂癥等其他精神疾病；3）既往腦梗死、腦出血、腦外傷病史；4）合并腦腫瘤。

1.3 治療方法

小劑量組患者口服利培酮片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20041808，規格1 mg×20 片/盒），起始劑量為0.5～1 mg/d，第2～3 天開始根據患者病情逐步增加劑量至3 mg/d 并維持在這一水平，持續治療8 周。常規劑量組患者利培酮起始劑量為0.5～1 mg/d，第2～3 天開始根據患者病情逐步增加劑量至6 mg/d 并維持在這一水平，持續治療8 周。

1.4 臨床評價

1）療效判定標準：采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評估患者的病情變化情況，PANSS 減分率=[（治療前PANSS 評分－治療后PANSS 評分）/治療前PANSS 評分]×100%。PANSS 減分率≥75%為顯效，50%≤PANSS 減分率＜74%為有效，PANSS減分率＜50%為無效。治療有效率（%）=顯效例數+有效例數/總例數×100%。2）炎癥介質及神經營養因子：治療前后分別留取兩組患者的空腹外周靜脈血并分離血清備用，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測炎癥介質及神經營養因子水平，其中炎癥介質包括高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6），神經營養因子包括膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）、腦源性神經營養因子（BDNF），試劑來源于上海心語生物科技有限公司。3）藥物相關不良反應：用藥期間，記錄兩組患者錐體外系反應（EPS）發生率，同時采用副反應量表（TESS）評估患者的不良反應嚴重程度。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0 統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

治療8 周后，兩組患者治療有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比較

治療前，兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平低于治療前（P＜0.05），但兩組血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比較(ng/L,±s)

表2 兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比較(ng/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數HMGB1 TNF-α IL-6常規劑量組47治療前 30.41±4.33 19.51±2.74 51.29±6.31治療后 21.33±3.62a 12.01±1.78a 32.63±4.47a小劑量組 45治療前 30.28±4.17 19.46±2.49 51.42±6.50治療后 20.91±3.54a 12.18±1.64a 32.88±4.52a

2.3 兩組血清GDNF、BDNF 水平比較

治療前，兩組患者血清GDNF、BDNF 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清GDNF、BDNF 水平高于治療前（P＜0.05），但兩組血清GDNF、BDNF 水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清GDNF、BDNF 水平比較(ng/L,±s)

表3 兩組患者血清GDNF、BDNF 水平比較(ng/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 GDNF BDNF常規劑量組 47治療前 293.30±34.61 472.19±50.74治療后 372.54±43.70a 587.46±72.85a小劑量組 45治療前 293.46±35.77 470.66±53.84治療后 374.92±45.88a 588.20±75.21a

2.4 兩組藥物相關不良反應發生情況比較

小劑量組患者EPS 發生率及TESS 評分低于常規劑量組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者藥物相關不良反應發生情況比較

3 討論

利培酮是苯丙異噁唑衍生物，屬于強效多巴胺D2受體阻滯藥，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀[6-7]，本研究入組的首發精神分裂癥患者均以利培酮為主要治療藥物，但具體劑量存在差異。在以PANSS 減分率作為療效評估標準中，不同劑量利培酮患者的療效分級、治療有效率相似，說明小劑量利培酮也可獲得與常規劑量者相似的療效，從整體上明確了小劑量利培酮應用的可行性。

越來越多研究發現精神分裂癥患者腦內存在炎癥病變，中樞神經系統功能受損時小膠質細胞被激活并發揮吞噬、分泌作用，可促進多種炎癥介質分泌，具體可包括HMGB1、TNF-α、IL-6 等，其相互協同共同組成精神分裂癥患者腦內復雜的細胞因子網絡，并對神經元產生攻擊作用，是患者神經功能持續下降的重要原因之一[8]。同時有研究發現，TNF-α、IL-6 與精神分裂癥患者的精神病樣行為相關，其高表達可導致患者神經元刺激減少，呈抑郁樣癥狀[9-11]。本研究中不同劑量利培酮治療后首發精神分裂癥患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平較治療前下降，但兩組治療后各個指標比較差異無統計學意義，說明不同劑量利培酮可獲得相似的抗炎作用。

神經系統的炎癥損傷可影響神經元營養供應并最終導致神經細胞損傷。GDNF 是人體認知功能的保護性因子，具有靶源性神經營養因子作用，可促進多巴胺（DA）能神經元成活并營養交感、副交感及感覺神經元，影響神經元的發育及分化[12]。BDNF可優化機體的學習及記憶能力，促進神經突觸修復及再生[13]。本研究中兩組患者經治療后血清GDNF、BDNF 水平較治療前增加，但不同劑量利培酮提升血清GDNF、BDNF 水平的作用無明顯差異，再次佐證小劑量利培酮治療首發精神分裂癥的有效性。

本研究中，小劑量組患者EPS 發生率及TESS 評分低于常規劑量組。利培酮通過阻滯多巴胺D2受體對運動功能的抑制效應較其他抗精神病藥物少，同時該藥對中樞系統5-羥色胺（5-HT）能神經元和DA 能神經元的拮抗作用互相平衡，可以減少發生錐體外系不良反應的可能。利培酮的錐體外系不良反應發生強度一般與藥物劑量正相關，故小劑量利培酮產生的不良反應較常規劑量組低，說明小劑量利培酮治療在用藥安全性方面的可靠性及優越性。

綜上所述，小劑量利培酮治療首發精神分裂癥的療效與常規劑量基本相同，但可顯著減輕并減少藥物相關不良反應的發生，推測首發精神分裂癥患者更適用于小劑量利培酮治療。但本研究納入病例數有限，可能對結果數據產生一定影響，有待后續進一步開展大樣本研究核實以上結論。