成人顱內高級別腦膜瘤的長期隨訪研究

錢晨，袁以剛，吳亢，韓楊，張復馳，苗壯壯，曾亮

腦膜瘤是中樞神經系統最常見的腫瘤之一，約占腦部所有腫瘤的37%[1]。根據2016年WHO腦膜瘤分級，如果腫瘤病變侵入到腦內且每10個高倍鏡視野有4個以上細胞有絲分裂象，歸為Ⅱ級腦膜瘤；如果每10個高倍鏡視野有大于20個細胞有絲分裂象，則歸為Ⅲ級腦膜瘤；橫紋肌樣和乳頭狀腦膜瘤也被歸類為Ⅲ級腦膜瘤[2-4]。WHO Ⅱ級和Ⅲ級腦膜瘤被定義為高級別腦膜瘤，它們的發病率在所有腦膜瘤中約占1.5%～35%[2]。目前手術切除腫瘤仍然是治療腦膜瘤的主要方法，普遍認為放療對Ⅲ級腦膜瘤有效，但放療在治療WHO Ⅱ級腦膜瘤中的作用仍存在爭議[5-6]，暫時還沒有明確有效的化療藥物方案能夠控制高級別腦膜瘤。Ⅱ級腦膜瘤的復發率為30%～40%，幾乎100%的Ⅲ級腦膜瘤患者會復發，目前對于高級別腦膜瘤的總體治療效果欠佳[7]。為此，本研究對2007年1月至—2016年12月在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經外科接受腫瘤切除術的206例WHO Ⅱ級和Ⅲ級成人腦膜瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在探討針對這類棘手腫瘤的最佳治療策略。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入206例成人患者(>18周歲)，其中男84例，女122例；年齡22～81歲，中位年齡53歲；術前卡氏功能狀態評分(Karnofsky performance status，KPS)中位數值為78(范圍為60～100)。病例的入選、排除、分組流程見圖1。臨床表現為頭痛(42%)、癲癇發作(23%)、步態障礙(13%)、感覺障礙(12%)和失語癥(9%)等。腦膜瘤主要位于腦凸面(56%)、矢狀旁/鐮旁(15.3%)、嗅溝(8.7%)、鞍區(5.8%)、巖骨(6.5%)、蝶骨嵴(5.4%)和海綿竇(2.3%)等。所有入選病例均征得患者或家屬的知情同意。

圖1 病例的入選、排除、分組流程圖

1.2 腫瘤的病理類型 本研究對不典型、間變型和橫紋肌樣腦膜瘤進行了組織學診斷，并根據新的WHO分級標準對部分2016年前診斷的腦膜瘤根據有絲分裂指數、腦侵襲的細胞數量等重新進行了等級評估。按照非典型(WHO Ⅱ級)和間變型/橫紋肌樣型(WHO Ⅲ級)進行分組。其中有189例患者是被診斷為Ⅱ級腦膜瘤(185不典型，3例脊索樣型，1例透明細胞型)，17例被診斷為Ⅲ級腦膜瘤(14例間變型，2例橫紋肌樣型，1例乳頭瘤樣型)。

1.3 手術治療 手術切除的范圍根據Simpson分級標準進行分組：Simpson Ⅰ-Ⅲ級被定義為全切除，Simpson Ⅳ級被定義為部分切除，本研究并未納入僅行活檢或減壓手術的Ⅴ級患者。患者均接受了顯微腫瘤切除術，157例患者為全切除，49例為部分切除。有22例患者術后出現了并發癥，其中全切除術后有13例患者出現了偏癱、血腫和失語癥；有9例患者在部分切除術后出現偏癱、失語癥等。

1.4 術后綜合治療 在術后78例患者接受了輔助普通放療(21例全切和57例部分切除)，34例患者接受了立體定向放射治療。在這些患者中，有8例因多灶性病變而同時接受了普通放療和立體定向放射治療。輔助放療一般在術后4～12周開始進行，大多數患者接受標準的分次放療，在30 d內的分次放療總劑量為60 Gy。有34例腫瘤部分切除的患者拒絕后續治療，使用觀望策略。對于復發患者的治療方案包括再次立體定向放射治療、再次手術、羥基脲和生長抑素、貝伐單抗以及曲貝替定、環磷酰胺-阿霉素-長春新堿和替莫唑胺的實驗性治療等。

1.5 統計學方法 用Kaplan-Meier法來計算患者的中位生存期；采用log-rank檢驗比較預后變量：手術類型(全切除與部分切除)、組織學亞型和術后治療(無放療VS有放療)；使用COX比例風險回歸來比較隨時間變化的生存率，使用相關的標準誤計算95%置信區間(CI)。采用SAS 9.4軟件進行統計分析，檢驗水準設置為P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 術后長期隨訪結果 在206例患者中，中位隨訪時間為10.2年(4.6～14.5年)。全組患者的中位無進展生存期(progression free survival，PFS)為3.9年(95%CI：0.037～0.062)，中位總生存期(overall survival，OS)為9.7年，其中5年和10年的生存率分別為86%(95%CI：0.760～0.820)和62%(95%CI：0.430～0.680)。對于接受腫瘤全切患者的中位生存期和部分切除患者的中位生存期分別為11.7年和3.9年(P=0.002 9)(圖2)。從PFS來看，接受全切除治療的患者的中位PFS為 5.3 年，而部分切除患者為2.8年(P=0.003)。當患者按組織學類型即WHO Ⅱ級/WHO Ⅲ級進行分組時，中位生存期分別為11.4年和5.3年(P=0.14)(圖3)，WHO Ⅱ級腦膜瘤的中位PFS為4.5年，WHO Ⅲ級腦膜瘤的中位PFS為2.2年(P=0.11)。

2.2 術后復發及綜合治療結果 術后使用觀察策略的患者組與接受放療的患者組之間的5年生存率分別為61%和76%(P=0.38)，沒有顯著的統計學差異；從PFS來看，兩組之間存在差異(3.5年vs

5.7年，P=0.04)。在本組中，49%的患者出現復發，其中7%的患者進行了再次手術，13%的患者進行了再次放療，15%的患者接受了化療。在這組接受化療的患者中，46%的患者在6個月內出現了疾病進展。

3 討 論

由于缺乏臨床指南和高級別的臨床證據，目前高級別腦膜瘤的治療主要是基于各中心的經驗。最大限度的安全切除仍然是治療高級別腦膜瘤的基石[3]，由于腫瘤與周圍血管、腦實質或神經結構之間沒有清晰的分界，切除高級別腦膜瘤仍具有挑戰性，必須根據具體情況做出相應的手術方案。在本組研究中，所有患者均接受了顯微腫瘤切除手術，其中全切除占比為76.2%，全切除的高百分比可以用凸面腦膜瘤的較高發生率來解釋。相比顱底腦膜瘤，凸面腦膜瘤的手術切除更容易；而顱底腦膜瘤或因臨近功能區、重要神經和血管等，考慮到手術并發癥和后遺癥的高風險，往往采取了部分切除的策略。

有相關研究報道了年齡和手術切除范圍是影響高級別腦膜瘤患者生存率的獨立預后因素[8-10]；也有研究表明在分子病理方面，E-Ca、Ki-67和β-catenin等指標已被認為與術后復發密切相關[11-12]。Lemée等[13]發現腫瘤位于顱底和WHO分級是對腫瘤復發有顯著影響的相關因素。當腫瘤處于有利切除的位置時，手術應該盡可能做到根治性切除(盡可能達到最低的Simpson分級)，切除范圍達到硬腦膜邊緣2 cm和所有增生的骨質[12]。本研究發現手術切除腫瘤范圍的大小不僅對提高患者的生存率具有重要意義，還對提高PFS有幫助。Simpson Ⅰ-Ⅱ級切除對腫瘤控制的作用得到了許多研究的支持，然而關于其分類的有效性及其對PFS的影響，也有很多不一致的觀點。Sughrue等[14]報道稱，在他們治療的高級別腦膜瘤患者中，因為考慮到部分切除與較少的神經系統后遺癥相關，因此部分切除患者的臨床病程要好于全切患者；而Adeberg等[15]認為組織學分級是唯一與生存率相關的因素。

本研究發現，腦膜瘤組織學分級與預后似乎有關聯。WHO Ⅱ級和Ⅲ級腦膜瘤患者組的中位生存期和PFS雖然存在一定差異，但沒有顯著的統計學意義。關于WHO Ⅱ級和Ⅲ級腦膜瘤組中PFS和中位生存期的數據僅與部分文獻報道一致，可能是由于這類腫瘤的低發病率和治療方式上的個體化選擇不同，以及存在診斷分類(非典型、間變型和橫紋肌樣)上的差異。

有研究表明高級別腦膜瘤術后放療對控制局部腫瘤侵襲和復發起著重要的作用[16]，但是關于照射的時間、劑量及次數仍存在爭議。大多數腦膜瘤患者術后接受了輔助性的分次放療，本研究顯示采用觀察策略的患者組5年生存率為61%，而接受放療的患者組5年生存率為76%(P=0.38)，沒有顯著的統計學差異。但是從PFS來看，兩組之間存在統計學差異(3.5年vs5.7年，P=0.04)，說明放療和/或立體定向放射治療對延長PFS是有意義的。

腫瘤二次復發后，腦膜瘤患者在無法進行手術和放療時，最常采用的治療方法是全身性化療，通常是以烷化劑、蒽環類藥物，或核糖核苷酸還原酶抑制劑為基礎的化療方案[17]。所有的化療方案對病情的控制都非常有限，由于抗癌藥物的療效有限，歐洲神經腫瘤學協會不建議對復發性侵襲性腦膜瘤使用特定抗癌藥物，但是美國國立綜合癌癥網絡建議使用α干擾素、生長抑素受體激動劑和血管內皮生長因子抑制劑[3,18]。目前有一些正在進行中的藥物臨床研究，包括使用奧曲肽和依維莫司的聯合治療，以確定其是否在復發或高級別腦膜瘤中發揮抗腫瘤作用[19]。也有研究發現，舒尼替尼和瓦替拉尼等抗血管生成的治療，似乎可以延長復發性Ⅱ級和Ⅲ級腦膜瘤患者的無進展生存時間[20]。已被批準用于膠質母細胞瘤的電場治療，其通過產生交流電場而導致細胞凋亡[21]，也被運用在復發的非典型和間變型腦膜瘤中。目前，隨著對腫瘤與免疫系統相互作用機制、通路研究的進展，使得癌癥相關的免疫治療發生了顯著性突破，有文獻報道在腦膜瘤病例中，程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的高表達可能與高級別腦膜瘤和腫瘤更差的預后存在相關性[22]，這提示免疫檢查點抑制劑可能在將來會被證明是治療復發和高級別腦膜瘤的有效方案[17]。

由于高級別腦膜瘤廣泛而異質性的組織學特征和臨床特征，有效治療高級別腦膜瘤的方案仍難以統一。未來的研究應基于更大規模的前瞻性臨床試驗，重點關注生物學和分子預測因素，希望對未來WHO腦膜瘤分級標準作出分子水平的評價提供幫助，以實現更精準的個體化治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。