非典型部位胚胎發育不良性神經上皮腫瘤的診斷與治療

丁惠，王笑亮，韋武亭，宋玥，薛錦，王強，王漢東

胚胎發育不良性神經上皮腫瘤(dysembryoplastic neuroepithelial tumor,DNT)是顱內一種少見的神經元和混合神經元-膠質細胞腫瘤，于1993年新增進入WHO中樞神經系統腫瘤的分類中。本研究曾于2008年報道了從2001—2007年收治的18例DNT患者的顯微手術治療經驗和結果[1]，患者臨床表現均為癲癇發作起病，經手術治療后癲癇發作減少或停止；近年來隨著病例數的增多，發現一些罕見的位于非典型部位的DNT患者，臨床癥狀較為特殊，多表現為頭痛和腦積水相關癥狀，手術方式及治療策略都有所不同，現回顧性分析東部戰區總醫院神經外科2011年1月—2019年12月收治的4例非典型部位DNT患者的臨床資料，旨在探討非典型部位DNT患者的臨床特點，影像學特征，病理以及手術治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入4例患者，均為男性；年齡5～45歲，平均年齡(26±14)歲；臨床病程持續時間為10 d～3年不等。主要癥狀表現為頭痛，其中2例患者同時伴隨有記憶力下降，行走不穩等腦積水癥狀，神經查體可見閉目難立征陽性；1例患者為摔倒后偶然檢出，神經查體也可見閉目難立征陽性；只有1例患者術前伴隨有偶發癲癇癥狀。

1.2 影像學檢查 所有患者術前均行頭顱MRI檢查，1例位于右側側腦室三角部，1例位于左側側腦室透明隔，1例位于松果體-四疊體池，1例位于左側小腦半球。腫瘤最大長徑為3.5 cm，平均大小約2 cm×3 cm大小。MRI檢查可見不規則長T1長T2信號囊性包塊影，內夾少許條形信號影，邊界清楚，一般無強化，但位于小腦半球的DNT患者出現局部囊壁的輕度強化，病變周圍均未見明顯水腫帶形成。T2WI FLAIR呈高信號或高低混雜信號居多，可見腦室系統輕度擴張。部分病例MRI見圖1。

A-C：左側側腦室透明隔DNT； D-F：右側側腦室三角部DNT

1.3 手術方法 本組病例患者均在氣管插管靜吸復合全身麻醉下進行手術，根據病灶部位設計皮膚切口，2例位于側腦室的DNT患者選擇經皮層造瘺入路，術中操作避開表面粗大血管，沿腦溝切開腦組織表面，皮層下即見腫瘤或進入側腦室，然后進行分塊切除；1例位于松果體區的DNT患者選擇經改良Poppen入路，切開硬膜后先行側腦室枕角穿刺釋放腦脊液降低腦壓，然后牽拉腦葉切開天幕，分離松果體區，顯露基底靜脈后暴露腫瘤，予以分塊切除；與常規松果體區腫瘤手術類似，為防止術后局部腦組織水腫阻塞腦脊液循環通道，最后還將腦室引流管置入枕大池完成托氏分流；1例位于小腦半球的DNT患者選擇經枕下旁正中入路，術中局部皮層可見萎縮，吸除淺表萎縮皮層后即見腫瘤，予以分塊切除。

1.4 隨訪 隨訪時間為2012年1月—2020年11月，持續時間約1～6年，隨訪方式主要為門診隨訪和電話隨訪。

2 結 果

4例患者術中均全切腫瘤，術后頭痛癥狀完全緩解，行走不穩得到明顯改善，記憶力遠期隨訪未見進一步加重，腦積水得到有效解決，術后無進行性加重。其中術后1例患者出現了中樞神經系統感染，使用抗生素及腰大池置管引流后完全治愈；還有1例患者術后新出現了癲癇發作，予以單一藥物控制良好；住院時間17～43 d不等，平均住院日25 d。術后復查頭顱 MRI均顯示腫瘤完全切除。術后病理均回報為DNT，WHO Ⅰ級，鏡下可見膠質細胞增生，偶見噬節現象，可有少枝樣細胞伴疏松黏液樣基質，癌細胞疏密分布，有微囊形成，細胞梭形或多極，核橢圓或類圓，未見核分裂像，微囊周圍散在節細胞分布。免疫組化可見Neu-N,Syn,GFAP,Olig-2,S100陽性，Ki-67大多小于1%，只有1例患者在5%。隨訪所有患者均可生活自理，無再發頭痛等癥狀，2例癲癇患者經長期規律服用單一抗癲癇藥物治療均未再次發作，定期復查頭顱MRI未見腫瘤復發及腦積水征象。

3 討 論

DNT目前報道中多見于大腦皮層，部分累及皮層下，幕上多見，以顳葉、頂葉、額葉居多。其他罕見的不典型部位可見于透明隔-側腦室，小腦半球，腦干[2]，目前文獻報道較少。Daumas-Duport作為首次匯報這種疾病的學者，認為腫瘤可能起源于中樞神經系統發育過程中的中間發生層，包括室管膜下層、海馬齒狀回、軟膜下顆粒，為腦灰質非正常發育的繼發腫瘤[3]。腫瘤的發生部位與臨床癥狀密切相關，一般位于幕上皮層的DNT多表現為藥物難治性的頑固癲癇，癲癇發作類型多樣，查體無明顯的神經系統陽性體征，行視頻腦電監測可見病灶區附近棘波，棘慢波等異常腦電[4]；而發生于腦室系統部位比如透明隔-側腦室或松果體-四疊體池的DNT多出現頭痛癥狀，與腦脊液循環通路受梗阻，側腦室輕中度擴張積水，顱內壓升高有關[5]，查體可有輕微的神經系統陽性體征，本研究中部分患者有閉目難立征陽性。Baisden等曾報道過10例位于透明隔前中部位的DNT腫瘤，其最常見的癥狀為頭痛，惡心嘔吐，以及視覺障礙[6]。這與本研究4例患者臨床癥狀相一致。

手術切除是治療DNT患者的主要手段，不同部位的DNT患者應采取不同的手術策略。病變位于幕上皮質，臨床以頑固性癲癇發病為主，手術治療的目的在于切除病變及周圍皮質，消除致癇灶，術中需根據腦電描記的結果進行擴大切除或周邊熱灼[7]。病變位于皮質外，中線結構的非典型部位，臨床出現癲癇發作較少，以頭痛，惡心嘔吐等顱內壓增高癥狀為主，并無明確的周圍致癇灶，且腫瘤與腦室系統關系密切，腦內重要結構，血管及神經眾多，術中不需要擴大化探查及切除腫瘤外致癇灶，一般全切腫瘤解除梗阻因素即可。對于此類非典型部位DNT繼發腦積水的患者，手術方式的選擇與良好的顯微外科操作技巧尤為重要。位于側腦室的腫瘤切除中要注意保護深部重要血管，比如丘紋靜脈和透明隔靜脈；切除位于松果體區的腫瘤則要注意保護基底靜脈、大腦內靜脈、大腦大靜脈等，防止術后出現腦腫脹、靜脈性梗死等嚴重并發癥；術中操作時注意要用棉片覆蓋術區，防止血液流進腦室的其他部位，避免造成腦室內積血，防止術后患者出現發熱及堵塞蛛網膜吸收顆粒造成交通性腦積水的情況。

術前的磁共振影像可以幫助診斷。典型部位的CT表現為低密度囊變或多囊變，可有鈣化和出血[8]。部分病變如果向腦表面凸起，骨窗位還可見局部的顱骨改變[2]。MRI的價值要高于CT，文獻報道MRI信號多變，在T1上可呈現等或等低混雜信號，T2高信號，可見斑片狀影或細線分隔，FLAIR呈稍高信號，可表現為瘤內高信號環征和瘤內分隔，DWI低信號，ADC明顯增高[9]。約一半左右MRI影像可表現為寬基底朝外，尖部向內的倒三角[10]；部分表現為肥皂泡樣腦回結構。不管形態如何，絕大部分的DNT在MRI上沒有占位效應和瘤周水腫，僅有少數病例報道有輕微占位效應[11]。DNT增強掃描多無強化，部分病灶可見輕度強化，可能與腫瘤間質中較豐富的分支狀血管有關[12]。位于中線結構附近的非典型部位DNT在影像學上表現會更為特殊。位于透明隔，小葉狀分布，T2高信號提示高粘蛋白含量，以及在大多數病例中缺乏增強對比，似乎是這類腫瘤的特征[6]。在T1加權和T2加權圖像上可出現腦脊液樣信號的成像和明確的囊性病變，有一些還具有典型的液體衰減反轉環形征[13]。

非典型部位的特殊DNT組織學上與常見的皮質DNT表現相同，其鏡下的標志性特征是具有多樣化的膠質神經元成分，由少突膠質樣細胞(oligodendroglia-like cell,OLC)、神經元和星形細胞組成[14]。這些細胞形成特殊的柱狀結構垂直排列于皮質表面，細胞周圍是黏液性嗜堿性基質，具有正常形態的神經元漂浮于其中。這些病變中沒有神經節細胞發育不良，但可能有局灶性皮質發育不良存在[15]。根據細胞的不同組成和排列，鏡下的組織學形態分為三型：簡單型、復雜型、非特異型[16]。免疫組化染色顯示，對S100蛋白、突觸素、神經元核、少突膠質細胞轉錄因子、突起生長抑制因子和微管相關蛋白2均呈陽性，但對膠質纖維酸性蛋白呈陰性[2,17]。然而從分子層面研究，中線結構的非典型部位DNT又有很多不同。Gessi等報道過7例位于透明隔中線部位的DNT分子病理，發現在其他低級別腦腫瘤(包括皮質DNT、毛細胞星形細胞瘤等)中會出現的KIAA1549-BRAF或SRGAP3/RAF1融合和FGFR1突變，以及MYB和MYBL1的改變，在中線結構的非典型部位DNT中都沒有發現。除此而外，在皮質DNT中最常見的BRAF突變也是缺失的[13]。一篇發表于2012年的文獻分析了2例透明隔中線部位DNT的免疫組織化學以及1p/19q，IDHL等常用的膠質瘤檢測基因指標，發現雖然不同部位的DNT鏡下表現出密切的形態學相似性，但是在基因上有著明顯的差異[18]。少突膠質細胞瘤的特征是染色體高頻率的1p和19q的缺失，IDH1突變率高，Fujisawa等報道的DNT病例中沒有一例有染色體1p和19q的缺失[19]。Capper等證明IDHl R132H免疫組織化學可以區分少突膠質細胞瘤和其他OLCs腫瘤，如DNT[20]。但是透明隔中線部位DNTs沒有顯示染色體1p和19q缺失和IDHLR132H突變[18]。

DNT要積極手術治療，不提倡動態觀察，因為有可能在生長過程中發生變化。傳統理念認為DNT良性腫瘤預后好，經手術切除后可完全治愈，且術后不需要放化療；而且過度的放化療可能與潛在的惡性轉化有關[16]。Rushing等報道了1例患者在術后行放療和輔助化療后出現惡性轉化并最終導致死亡[21]。但隨著DNT病例報道數量的增多，開始扭轉對于DNT屬于良性病變不會惡化的陳舊觀念。Moazzam等匯總了在pubmed上發表的所有復發惡變的DNT患者共10例，這些患者的特點是都只進行了次全切，并且鏡下具有復雜的病理學特征，在術后2～10年內轉變為2～4級不等的膠質瘤[22]。這種情況雖罕見，但提示對于DNT這種良性病變，也非常有必要進行術后隨訪。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。