CT灌注成像、Lp-PLA2、Hcy與老年缺血性腦卒中動脈粥樣硬化及預后的關系

廖雪燕 許凱華 謝鑒津 邱平

(福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院，福建 龍巖 364000)

缺血性腦卒中(CIS)是老年群體常見腦血管疾病，占全部腦卒中的70%～80%〔1〕。臨床已證實，動脈粥樣硬化(AS)是CIS發生的主要誘發因素之一，另外有部分患者可由煙霧病、動-靜脈畸形等誘發〔2〕。臨床針對不同誘發因素所致CIS治療方案不同，故要求能早期明確CIS病因以便有效制定治療方案。CT灌注成像(CTP)是CT應用領域前沿科技，能從形態學及功能方面超早期顯示缺血區及病變血管，為臨床鑒別CIS是否存在AS提供參考，但CTP層面截取有限，尤其是小腦幕下及未截取層面難以顯示灌注情況，存在一定局限性〔3〕。此外，AS過程涉及炎癥反應及內皮損傷等過程。脂蛋白相關磷脂酶(Lp-PL)A2是一種具有血管特異性的炎性標志物〔4〕；同型半胱氨酸(Hcy)是臨床已證實與血管內皮損傷密切相關血清因子之一，二者可為臨床評價是否發生AS及預后提供方向〔5〕。本研究首次探究CTP、Lp-PLA2、Hcy與老年CIS患者AS及預后的關系，為臨床完善診療機制提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月至2020年4月福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院108例老年CIS患者作為研究對象，根據是否有AS分為粥樣硬化組(n=75)和非粥樣硬化組(n=33)。納入標準：符合CIS診斷標準〔6〕，經腦CT或磁共振成像(MRI)診斷確診；首次發病；發病時間<12 h；年齡≥60歲；伴不同程度眩暈、意識障礙或肢體功能障礙等癥狀；患者、家屬知情研究，簽署同意書。排除標準：造影劑過敏者；腦出血者；無癥狀性腦卒中；伴嚴重自身免疫性疾病；合并感染性疾病者；血管先天發育異常者；存在嚴重肝腎心功能缺陷者；合并急性冠脈綜合征。是否發生AS判斷標準：均采用飛利浦彩色多普勒超聲檢測儀(IU22型)進行頸動脈超聲檢查，探頭頻率7.5 Hz，檢測頸動脈內徑、內膜-中膜厚度(IMT)，正常：IMT≤0.9 mm；內膜增厚：IMT 1.0～1.2 mm；斑塊形成：IMT>1.2 mm，其中正常及增厚為非AS，斑塊形成為存在AS。兩組性別、年齡、體重指數、飲食偏好、病史、按美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分神經功能損傷程度基礎資料均衡可比(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料對比

1.2方法 (1)CTP檢查：檢查前囑患者檢查過程中盡量保持頭部穩定，勿晃動，保持平靜呼吸；采用高壓雙筒注射器，以6 ml/s速度將非離子型碘造影劑45 ml+0.9%氯化鈉溶液45 ml經肘靜脈注入；開始注射同時同步采用discoveryCT 750掃描儀行CT軸位動態掃描，參數：120 kV，400 mAs，掃描時間50 s，間隔1 s，覆蓋范圍8層×7 mm，獲取興趣層圖像300幅，據此分析8個層面、56 mm范圍內血供、灌注情況；選取病變層對應CT圖像經工作站處理記錄造影劑經腦部組織時對應時間-密度曲線，計算病變區與對側對應區域CT灌注參數值。以中線為鏡面，對稱性測量病灶區、對側對應區相關參數，包括〔腦血容量(CBV)、腦血流量(CBF)〕。(2)血清Lp-PLA2、Hcy檢測：均于發病入院當天、3、7、28 d晨采用非抗凝真空管采集空腹肘靜脈血2 ml，加溫(37℃)促凝，離心(半徑8 cm，時間15 min，轉速3 500 r/min)采集上層血清，采用上海康泰生物技術有限公司Lp-PLA2酶聯免疫試劑盒、上海江萊生物科技有限公司Hcy酶聯免疫試劑盒測Lp-PLA2、Hcy水平。操作均由專科資深醫師參考儀器、試劑盒說明書步驟規范完成。

1.3觀察指標 (1)對比兩組發病1、3、7、28 d CBF、CBV值、血清Lp-PLA2、Hcy水平。(2)分析CBF、CBV值、血清Lp-PLA2、Hcy與老年CIS患者AS的關系。(3)對比不同預后患者發病1、3、7、28 d CBF、CBV值、血清Lp-PLA2、Hcy水平。預后判斷方法：預后良好：病情穩定，癥狀顯著改善或病情得到控制；預后不良：出現繼發性CIS或死亡或改良Rankin量表(mRS)評分為3～5分。(4)分析老年CIS患者預后影響因素。(5)分析CBF、CBV值、血清Lp-PLA2、Hcy單一及聯合預測老年CIS預后不良的價值。(6)神經功能損傷：輕度為NIHSS評分1～4分；中度5～15分；重度16～42分。

1.4統計學處理 采用統計學軟件SPSS23.0，計量資料采取Bartlett方差齊性檢驗與Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態布，以平均數±標準差描述；有兩個及以上自變量采用多元線性回歸分析；各觀測對象間相互獨立采用Logistic回歸分析模型分析相互間關系；預測效能分析采用受試者工作特征(ROC)曲線，獲取曲線下面積(AUC)、置信區間、敏感度、特異度及臨界值，不同預測方案間曲線下面積比較采用DeLong檢驗，均采用雙側檢驗，α=0.05。

2 結 果

2.1兩組各指標 發病第1、3、7、28天粥樣硬化組CBF、CBV顯著低于非粥樣硬化組，血清Lp-PLA2、Hcy水平顯著高于非粥樣硬化組(P<0.05)，發病第3天各指標水平最顯著。見表2。

2.2各指標與老年CIS-AS關系 Logistic回歸模型分析顯示，CBF、CBV、Lp-PLA2、Hcy與老年CIS-AS有關(P<0.05)。見表3。

表2 兩組發病各時間點各指標水平比較

2.3不同預后各指標 發病第1、3、7、28天預后不良者CBF、CBV顯著低于預后良好者，血清Lp-PLA2、Hcy水平顯著高于預后良好者(P<0.05)，以發病第3天最顯著。見表4。

表3 各指標與老年CIS-AS關系

表4 發病后不同時間點不同預后各指標比較

2.4多元線性回歸分析各指標與預后關系 在控制性別、合并疾病、年齡、病程等因素外，CBF、CBV、Lp-PLA2、Hcy與老年CIS-AS預后有關(P<0.05)。見表5。

2.5各指標單一及聯合預測老年CIS不良預后價值 以發病第3天各指標水平預測老年CIS不良預后價值，結果發現，預測老年CIS不良預后價值為Lp-PLA2>CBV>CBF>Hcy。取敏感度及特異度最高兩個指標即CBV、Lp-PLA2聯合預測老年CIS不良預后價值，發現AUC為0.876(95%CI：0.798～0.931)，診斷敏感度及特異度分別為76.47%、82.46%。見表6，圖1。

表5 多元線性回歸分析各指標與預后關系

表6 各指標預測老年CIS不良預后價值

圖1 各指標單一預測及聯合檢測老年CIS不良預后價值

3 討 論

AS是老年CIS主要誘發因素之一，但數據顯示，仍有超過30%的CIS為煙霧病、動-靜脈畸形等AS以外因素誘發，臨床治療中需積極明確老年CIS誘發病因以針對性制定治療方案〔7〕。目前老年CIS急性期治療多依據腦CT排除出血征后即實施動脈內溶栓治療，存在一定誤診率，需進一步完善診斷機制。腦部功能及血流動力學異常一般早于形態學異常，基于此，有學者提出，CTP檢查有助于明確老年CIS病變特征〔8〕。CTP是通過對CT造影增強檢查時所得時間-密度曲線進行分析，根據所獲取體素參數評價腦組織血流灌注情況，與常規CT對比，能更直觀、更形象反映血流灌注情況〔9〕。CBV、CBF是臨床常用CTP診斷參數，其中CBV代表一定量腦組織血管內血容量水平，可通過時間-密度曲線計算得出；CBF主要反映腦組織內血流量，其值越低，說明腦組織血流量越小，同時CTP可顯示血管形態改變，如局限性狹窄、變細痙攣、腦血管畸形等〔10〕。有研究顯示，與健側對比，梗死及半暗帶區CBF、CBV值降低顯著〔11〕。本研究發現，發病第1、3、7、28天存在AS的老年CIS患者CBF、CBV值低于非AS患者(P<0.05)，可能是因存在AS患者累及范圍更廣，對腦組織血流灌注影響更大，因此，CBF、CBV值降低更顯著，可為臨床診斷CIS、明確病因提供參考。但CTP不足之處在于層面截取有限，存在CTP陰性腦卒中，同時一項納入12篇文獻，涉及644例患者的Meta分析亦顯示，CTP在腦缺血診斷中存在高特異性，低敏感性特征〔12〕。因此，任何輔助診斷技術均需結合臨床實際有的放矢，不斷完善。

臨床已證實，在AS、CIS整個發生發展過程中均涉及炎癥反應及血管內皮損傷等病理生理過程〔13〕。本研究提示血清Lp-PLA2、Hcy水平波動可能與AS有關。Lp-PLA2是成熟巨噬細胞、淋巴細胞生成、分泌的一種絲氨酸酯酶，其水解后可生成氧化型游離脂肪酸、溶血卵磷脂兩種炎性介質，此兩種炎性介質可通過誘發細胞因子及黏附因子生成促進單核細胞轉化為泡沫細胞，為AS發生提供病理基礎〔14～16〕；Hcy可誘導大量生成氧化自由基，強化脂質過氧化并增加氧化型低密度脂蛋白水平繼而引起血管內皮損傷〔17〕。多項研究已證實，高Hcy是誘發腦血管疾病發生的一項獨立危險因素〔18～20〕。但CIS發病機制復雜，涉及相關因素眾多，CBF、CBV值及血清Lp-PLA2、Hcy水平異常是否與老年CIS患者存在AS有關，仍無定論。本研究顯示，CBF、CBV值及血清Lp-PLA2、Hcy與老年CIS患者存在AS關系密切。分析可能機制是AS發生病理機制包括炎癥反應及血管內皮損傷，Lp-PLA2通過次級炎癥反應損害血管內皮細胞，而Hcy所介導脂質過氧化能加速斑塊形成，二者互相作用，共同促進脆性斑塊破裂形成血栓，造成腦血流灌注障礙，表現CBF、CBV值降低，因此，血清Lp-PLA2、Hcy水平越高提示AS所誘發CIS概率越大。

此外，老年CIS患者預后評價亦是指導制定治療方案的關鍵環節。本研究說明CBF、CBV、Lp-PLA2、Hcy可為臨床評價CIS預后提供新方向。結合臨床經驗CIS發病后3 d內是病情轉歸的關鍵轉折點，本研究提示臨床可首先對出現CIS患者實施CTP檢查初步確認CIS后再檢測血清Lp-PLA2以綜合評價誘發病因，指導制定治療方案。

綜上，老年CIS患者存在AS時血清CTP參數值及血清Lp-PLA2、Hcy水平異常，二者聯合檢查可互為補充，從影像學及分子生物學層面為臨床鑒別老年CIS患者發病因素及評價預后提供參考信息。