基于治療藥物監測的老年患者替考拉寧血藥濃度及療效分析

周廣青，李 昕，郭思維，葉 超，嚴建業（1.湖南中醫藥大學科技創新中心，湖南 長沙 41008；.長沙市第三醫院藥學部，湖南 長沙 410015；3.湖南中醫藥大學藥學院，湖南 長沙 41008）

替考拉寧為糖肽類抗生素，結構與萬古霉素相似[1]。臨床上主要用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和腸球菌屬等革蘭陽性菌所致皮膚軟組織、呼吸道、泌尿道和血液感染等。替考拉寧的消除半衰期較長，可達70 ～ 100 h，達到穩態濃度需要較長時間。由于老年患者生理功能的減退及病情變化的復雜性，藥物在體內的代謝與年輕人間有較大的差異。國外研究[2]發現，老年患者替考拉寧個體間和個體內藥代動力學參數也有較大的差異。目前國內有關替考拉寧相關研究所針對人群主要為成年重癥感染患者，針對老年患者的研究不多。本文對老年感染患者替考拉寧治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）結果進行回顧性分析，以期為老年患者合理使用替考拉寧提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用回顧性分析方法，收集我院82例使用注射用替考拉寧進行抗感染治療的老年住院患者信息。納入標準：①年齡≥65歲；②確診或疑似革蘭陽性菌感染，需要使用替考拉寧；③治療期間能夠監測替考拉寧血藥濃度。排除標準：①療程≤2 d；②局部給藥；③治療前后未監測實驗室炎癥指標；④進行血液透析治療。本研究征得醫院倫理委員會同意（批件號：CS3-KY-2021EC-026）。

1.2 TDM方法

采用二維高效液相色譜法[3]測定患者血漿中替考拉寧的濃度。實驗所需的色譜柱及流動相如下：一維色譜柱為Aston SX3柱（4.6 mm×50 mm，5 μm），流動相為甲醇-60 mmol·L-1磷酸二氫銨（1∶4，v/v，pH =4.80），流速1.2 mL·min-1；二維色譜柱為Cholester waters柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為甲醇-60 mmol·L-1磷酸二氫銨（2∶3，v/v），流速1.0 mL·min-1；中間柱為ASTON PLI柱 （4.6 mm×10 mm，3 μm）。檢測波長282 nm，溫度40 ℃。標準曲線范圍為0.50 ～150.00 mg·L-1（r= 0.999 7），樣品萃取回收率為78.0% ～88.0%，日內和日間精密度分別低于2.0%和6.0%。

1.3 給藥及血樣采集

臨床醫師根據藥品說明書、患者的具體病情、給藥前腎功能情況確定給藥方案（負荷劑量6 mg·kg-1，q 12 h；維持劑量6 mg·kg-1，qd）。患者于第3、4天給藥前30 min抽取靜脈血2 ～ 3 mL測定谷濃度，采血管為肝素鈉抗凝管，采血部位為給藥對側手臂。

1.4 療效和不良反應評價

根據《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[4]對患者進行臨床療效評價：①有效：停藥后患者癥狀、體征消失或完全恢復，實驗室檢查恢復正常；②無效：停藥后患者癥狀、體征持續或不完全消失甚至惡化，或者出現了新的癥狀、體征和（或）使用了新的抗菌治療措施。

不良反應關聯性評價根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》，并采用萬古霉素腎毒性定義對替考拉寧腎毒性進行判定[5-6]，替考拉寧治療期間血肌酐水平較用藥前基線水平上升≥50%或肌酐清除率較用藥前基線水平下降＞ 50%則為產生腎毒性。

1.5 統計學處理

數據應用SPSS 23.0軟件處理，計量資料以中位數和四分位數間距表示，計數資料用“%”表示；治療前后炎癥指標比較采用配對樣本秩和檢驗，組間差異采用χ2檢驗，相關性采用雙變量相關分析。

2 結果

2.1 患者一般情況

共82例老年患者使用替考拉寧并接受了TDM，患者年齡83（80，87）歲，體重60（50，60）kg。血藥谷濃度2.04 ～ 26.88 mg·L-1，中位數為9.34（6.88，12.39）mg·L-1。其中38例患者谷濃度≥10 mg·L-1，達標率46.34%。所有患者進行了病原學檢測，送檢標本包括血液、痰液、尿液、分泌物、導管尖；32例（39.02%）患者檢測結果提示革蘭陽性菌感染，行目標針對性治療，其余行經驗性治療?；颊咭话闱闆r見表1。

表1 患者一般情況Tab 1 General information of patients

2.2 血藥濃度達標情況和影響因素

2.2.1 年齡 以10歲為年齡段間隔，分成三組，比較三組間血藥濃度達標情況。結果顯示65 ～ 74歲組血藥濃度達標率為71.43%（5/7）；75 ～ 84歲組血藥濃度達標率為42.86%（18/42）；≥85歲組血藥濃度達標率為45.45%（15/33）。組間差異無統計學意義（χ2=1.920，P＞ 0.05）。

2.2.2 負荷給藥方案 82例患者中有65例患者予負荷給藥，其中33例（50.77%）谷濃度達標；17例患者沒有進行負荷給藥，僅5例（29.41%）谷濃度達標。但兩組間血藥濃度達標情況差異無統計學意義（χ2=2.472，P＞ 0.05）。

2.2.3 腎功能 將82例患者按照肌酐清除率（CrCl）不同進行分組，分別為CrCl ＞ 60 mL·min-1，CrCl 30 ～60 mL·min-1，CrCl ＜ 30 mL·min-1。結果顯示CrCl ＞60 mL·min-1組血藥濃度達標率為36.00%（9/25）；CrCl 30 ～ 60 mL·min-1組血藥濃度達標率為33.33%（9/27）；CrCl ＜ 30 mL·min-1組血藥濃度達標率為66.67%（20/30）。經檢驗不同腎功能的患者之間，血藥濃度達標率存在統計學差異（χ2= 7.897，P＜ 0.05）。重度腎功能不全組（CrCl ＜ 30 mL·min-1）達標率較高。

2.2.4 濃度相關性分析 分別以血藥谷濃度和性別、年齡、體重、首日劑量、次日劑量、CrCl以及血清白蛋白等進行雙變量相關性分析，結果顯示谷濃度與首日劑量、次日劑量及CrCl具有顯著相關性（P＜ 0.05）。研究未發現谷濃度與性別、年齡、體重及血清白蛋白具有相關性（P＞ 0.05）。

2.3 臨床療效

2.3.1 有效率 谷濃度≥ 10 mg·L-1組，治療有效23例（23/38，60.53%）；谷濃度＜ 10 mg·L-1組，治療有效21例（21/44，47.73%）。兩組患者治療有效率之間無顯著性差異（χ2= 1.343，P＞ 0.05）。

2.3.2 治療前后炎癥指標比較 在替考拉寧治療前后監測患者炎癥指標，包括WBC、N%、PCT。結果顯示谷濃度達標組患者治療前后炎癥指標變化差異有統計學意義（P＜ 0.05），見表2。谷濃度未達標組患者治療前后指標WBC、PCT變化有統計學意義（P＜0.05），指標N%變化無統計學意義（P＞ 0.05）。

表2 濃度達標組替考拉寧治療前后炎癥指標情況Tab 2 Inflammatory indexes of the standard concentration group before and after teicoplanin treatment

2.4 不良反應

查閱所有患者病歷記錄以及我院不良反應上報系統，未見患者在治療期間發生替考拉寧相關不良反應。逐一查閱治療期間患者血肌酐水平，未見腎損害情況發生。

3 討論

對于多數革蘭陽性菌所致感染，指南推薦替考拉寧谷濃度≥10 mg·L-1即可[7-9]。本研究以谷濃度≥10 mg·L-1為目標，發現年齡65歲以上老年患者使用替考拉寧血藥濃度達標率為46.34%，與以往研究[10]結果相近，該研究中113例老年患者替考拉寧血藥濃度達標率為34.58%。一項針對兒童患者的研究[11]認為替考拉寧谷濃度可能與性別、年齡、體重和血肌酐有關。也有研究[12]認為，與常規劑量（負荷劑量400 mg，q 12 h，給藥三次后采用維持劑量400 mg，qd）相比，高劑量組（負荷劑量800 mg，q 12 h，給藥三次后采用維持劑量800 mg，qd）患者體重對藥物谷濃度有顯著影響。盡管研究條件各異，但有更多研究認為劑量和肌酐清除率對谷濃度存在影響，有研究[13]發現前3日平均給藥劑量、尿素氮、肌酐清除率以及聯用抗休克血管活性藥物是影響替考拉寧谷濃度達標的重要因素；Wang等[14]研究認為替考拉寧谷濃度受劑量和肌酐清除率強烈影響，這與本研究結果相似。因此建議臨床醫生在替考拉寧實際應用中應特別注意給藥劑量和患者肌酐清除率，在前2日給予足夠的負荷劑量，之后制定個體化維持劑量，并盡可能進行TDM。另外，替考拉寧蛋白結合率較高，理論上其血藥濃度應受血清白蛋白水平影響，但研究未發現谷濃度與血清白蛋白具有相關性，原因尚不明確，并且國內外文獻也存在類似研究結果[15-16]。

本研究中血藥濃度達標患者的臨床有效率為60.53%，與以往文獻[17]報道接近。但血藥濃度達標與未達標的患者之間比較無明顯差異，推測這與高齡老年患者人數偏多，患者營養和免疫狀態較差，預后不好有關；或許谷濃度≥10 mg·L-1只能作為臨床早期治療反應指標，并不能完全反映最終臨床結局。有少量關于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcus aureus，MRSA）感染與替考拉寧藥動學/藥效學參數的體內外研究[17-19]，研究結果認為藥-時曲線/最小抑菌濃度下的面積指標可以有效評估抗MRSA療效。但其是否能夠替代谷濃度≥10 mg·L-1進一步評估替考拉寧臨床抗菌療效，需要更多研究去證實。

本研究中未見替考拉寧相關腎毒性的發生，可見替考拉寧臨床應用相對安全。國外文獻報道[20-21]替考拉寧中毒谷濃度上限為60 mg·L-1，本研究觀察到患者最高谷濃度為26.88 mg·L-1，可能為實際臨床用藥較安全的原因之一。

綜上所述，替考拉寧臨床用藥應特別注意在給藥的前2日給予足夠的負荷劑量，以盡快達到有效谷濃度；注意肌酐清除率對濃度的影響，以適當調整劑量使谷濃度維持在有效安全范圍。通過TDM的有效手段，可為具有特殊生理病理狀態的老年患者抗菌藥物個體化用藥提供服務和保障，為抗菌藥物臨床研究提供參考。