信迪利單抗致噬血細胞綜合征1例

張婉璐，任文靜，謝曌璐（.解放軍總醫院醫療保障中心派駐第五醫學中心藥劑科，北京 0007；.重慶醫科大學附屬第二醫院藥學部，重慶 4000）

1 臨床資料

患者，男性，69歲，身高166 cm，體重56 kg，體表面積1.65 m2。2019年6月診斷為“右肺腺癌伴全身多發骨轉移”。EGFR基因未突變，PD-L1（80%+）。于2019年7月18日行第1周期化療（培美曲塞+卡鉑），化療后患者出現嚴重惡心嘔吐、血紅蛋白Ⅲ度下降，院外予輸注紅細胞懸液、止吐等對癥治療后好轉。后患者拒絕化療，于8月12日給予信迪利單抗注射液[廠家：信達生物制藥（蘇州）有限公司，規格：10 mL : 100 mg，批號不詳，200 mg，q 3 w，ivgtt]單藥治療2周期。9月5日行椎體放療。2019年10月8日患者為行下一周期治療入院。

入院查體：T 36.6 ℃，P 85次·min-1，R 20次·min-1，BP 130/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），KPS評分90分。查體無異常。患者有高血壓病史30年，平素規律服用氨氯地平、替米沙坦、比索洛爾治療，血壓控制可。10月9日患者突發意識喪失，呼之不應，經對癥處理后，患者意識逐漸恢復，呼之能應，血壓及心率波動在正常范圍內。輔助檢查示：WBC 3.7×1012·L-1、RBC 3.49×1012·L-1、Hb 80 g·L-1、PLT 139×109·L-1、NEUT 2.83×109·L-1；肝功能示：ALT 54.5 U·L-1、AST 44.2 U·L-1、TBiL 51.2 μmol·L-1、LDH 1 076.8 U·L-1。大小便隱血陽性，給予對癥治療效果不佳。后患者皮膚及鞏膜黃染逐漸加重、四肢乏力、小便茶色、大便黑色。10月15日患者出現發熱，最高體溫38.3 ℃，降鈣素原0.99 ng·mL-1。10月16日胸片提示雙肺紋理增多，給予注射用頭孢美唑鈉（1 g，q 12 h，ivgtt）治療3 d仍發熱，最高體溫39 ℃。臨床藥師建議使用莫西沙星，并復查感染指標。10月18日更換為鹽酸莫西沙星注射液（0.4 g，qd，ivgtt）。10月20日患者出現認知功能差、反應遲鈍、對答反應較慢，記憶力下降癥狀。皮膚鞏膜黃染未緩解，血象下降，抗感染治療效果不佳，間斷發熱，血培養陰性，影像學檢查未見明顯變化。10月22日臨床藥師建議停用抗菌藥物，排查發熱原因，考慮是否為免疫治療副反應，醫生采納意見。10月23日行骨髓穿刺檢查示：增生性貧血骨髓像，可見吞噬型組織細胞。10月24日RBC 1.39×1012·L-1、Hb 41 g·L-1、PLT 70×109·L-1；鐵蛋白＞ 1 500.00 ng·mL-1；IL-2受體1 636.00 U·mL-1。患者持續發熱、血細胞下降、血清鐵蛋白升高、IL-2受體升高、骨髓檢查見吞噬型組織細胞，符合HLH-2004診斷標準[1]8條指標中的5條，故診斷為噬血細胞綜合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）。10月24日起予患者依托泊苷注射液和地塞米松磷酸鈉注射液，按照專家共識[1]推薦的HLH-1994方案進行誘導治療。患者經誘導治療8周后，認知功能恢復，記憶力好轉，血象、皮膚、鞏膜均恢復正常。

2 討論

信迪利單抗注射液為2018年12月批準上市的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），是一種人類免疫球蛋白G4單克隆抗體，可與程序性死亡受體-1（programmed death receptor-1，PD-1）結合，從而阻斷PD-1與其配體（PD-L1）的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應[2]。然而，由此產生的免疫相關的不良事件（immune-related adverse effects，irAEs）也逐漸引起關注，嚴重者可危及患者生命。血液相關irAEs報道較少，本文通過報道1例使用信迪利單抗后出現HLH的病例，探討ICIs相關HLH的不良反應特點、發生機制及治療轉歸，為臨床安全用藥提供參考。

2.1 關聯性評價

本例患者使用信迪利單抗第57天開始出現以神經系統為首發癥狀的HLH，用藥與不良反應出現有合理的時間關系。信迪利單抗說明書中未提示該藥可致HLH，亦未檢索到相關文獻，但說明書以及以往發表文獻[3-6]提及其他PD-1/PD-L1抑制劑有致免疫相關性HLH的報道（≤ 1%），信迪利單抗致HLH符合PD-1抑制劑已知的不良反應。停藥后，經8周依托泊苷聯合地塞米松治療，患者好轉。患者既往使用卡鉑及培美曲塞1周期，期間未發生HLH，且說明書及相關文獻亦無上述藥品致HLH報道，可排除并用藥品的影響。患者肺部原發病灶及淋巴結均較前縮小，但腫瘤尚未控制穩定，肺部、多處淋巴結及骨骼均存在腫瘤病灶，故腫瘤性因素無法完全排除。患者未再使用信迪利單抗治療。根據國家藥品不良反應監測中心發布的關聯性評價標準，本例不良反應“可能”為信迪利單抗所致。

2.2 ICIs致HLH的作用機制

HLH是一種由原發或繼發性免疫異常導致的過度炎癥反應綜合征，可危及生命，以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織發現噬血現象為主要特征。惡性腫瘤相關HLH（malignancy-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis，M-HLH）是指因惡性腫瘤發生或在腫瘤治療過程中發生的HLH，主要是血液系統腫瘤，可見于淋巴瘤、急性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征等[7]。免疫療法在各種癌癥治療中的應用，可能增加惡性腫瘤對免疫穩態的影響，從而導致HLH[8-9]。同時腫瘤患者采用免疫抑制劑、器官移植等治療方法，均會降低機體免疫力，增加感染和HLH發病風險[10]。Shah等[11]報道了1例EB病毒陽性的膀胱癌患者，使用帕博利珠單抗治療9個月后出現免疫相關HLH，源于不受抑制的T細胞引起的細胞因子風暴。而帕博利珠單抗可能在EB病毒感染的環境中促進了免疫反應，從而導致HLH持久存在。也有報道稱ICIs相關HLH與T細胞異常激活有關[12]。ICIs相關HLH的發生機制至今尚未完全明確，可能與免疫檢查點通路在維持人體免疫穩態中的作用被破壞相關。PD-1主要與PD-L1等相互作用，在免疫應答的較晚階段抑制腫瘤組織中T細胞的活性[13]。信迪利單抗可激活機體免疫系統，啟動腫瘤殺傷，但若T細胞過度激活，則可能引起HLH的發生。

2.3 ICIs相關HLH的治療

M-HLH以前被認為是罕見的，在大多數已發表的研究中經常被漏診或延誤診斷，這與它較差的中位生存期（＜ 2個月）有關[14]。一項描述性觀察研究[5]顯示，篩選出168例免疫相關性血液毒性報告，其中HLH 26例，疾病發生中位時間為26 d（5 ～ 116 d），疾病轉歸為好轉12例（46%）、死亡6例（23%）、未報道8例（31%）；HLH致死率是所有血液免疫相關不良事件中最高的，達到23%。目前HLH診斷和治療指南都基于兒科HLH，ICIs相關HLH并無確定指南可以遵循，現在HLH廣泛應用的標準治療方案是HLH-1994或HLH-2004方案[1]。即以大劑量地塞米松為主，聯合依托泊苷或環孢素等。Sadaat等[14]報道了1例使用ICIs后出現HLH的轉移性黑色素瘤患者，給予口服醋酸潑尼松（1 mg·kg-1·d-1）治療成功。Malissen等[15]報道了3例使用ICIs后出現HLH的患者，在接受了大劑量激素治療后，1例患者恢復，2例患者死亡。本例患者采取HLH-1994方案，經8周誘導治療后轉歸較好。

綜上，免疫治療目前已成為腫瘤治療的新策略，但由此產生的irAEs逐漸引起重視，其中HLH發生率較小，但其進展快，死亡率高，且臨床常表現為非特異性反應，與重癥感染、腫瘤進展有很多相似之處，為疾病診斷造成一定難度。這就要求臨床應了解ICIs致HLH的發病特點、臨床表現及治療轉歸，在今后臨床用藥中加強監測，以降低用藥風險，確保患者用藥安全。