1例垂體后葉素誘發重度低鈉血癥、精神異常的藥學監護

王東曉，董利森，莫昕瑩，古 今（.北京大學首鋼醫院藥劑科，北京 0044；.鄂爾多斯市中心醫院藥劑科，內蒙古 鄂爾多斯07000；.右江民族醫學院附屬醫院藥劑科，廣西 百色 5000）

大咯血是支氣管擴張癥（支擴）最嚴重的癥狀，可危及生命。垂體后葉素是縮宮素和血管加壓素的混合物，后者可通過激活血管平滑肌細胞中的V1a型受體使血管收縮發揮止血作用[1]。常見不良反應為惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、血壓升高、低鈉血癥等，其中低鈉血癥表現隱匿，易被臨床忽視[2]。本文通過對一例支擴伴咯血患者使用垂體后葉素后出現低鈉血癥、精神異常的全程藥學監護分析，探討支擴止血方案的合理性、垂體后葉素致低鈉血癥、精神異常的臨床表現、可能原因及處理措施等，旨為臨床安全用藥提供參考。

1 病例概況

患者，男性，36歲，身高171 cm，體重65 kg，主因“咳嗽、咳痰4個月，咯血5 d”于2020年2月12日入院?；颊呓?個月反復出現咳嗽，咳膿性痰，未重視。5 d前再次出現咳嗽、咳痰，痰量增多，伴咯血，多為痰中帶鮮紅色血，就診于當地醫院，診斷為：支氣管擴張，給予抗感染等對癥支持治療（具體不詳），癥狀無明顯改善。今日再次出現咯血，為整口鮮血，量最多約150 mL，伴胸悶，無畏寒、發熱，無盜汗、乏力、午后低熱，為進一步診療收入院?；颊?6歲時診斷為肺結核，經治療后痊愈。否認高血壓病、糖尿病、心臟病等病史。否認藥物食物過敏史。入院查體：T 36.5 ℃，P 82次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清楚，言語流利，對答切題。口唇無發紺，頸靜脈無充盈，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕啰音。HR 82次·min-1，節律整齊，無雜音。腹平軟，無壓痛。雙下肢無浮腫。輔助檢查：血常規示：WBC 10.42×109·L-1，N% 83.30%，RBC 5.38×1012·L-1。胸部X線片（正位）：雙肺下葉支氣管擴張伴感染。入院診斷：支氣管擴張伴咯血、肺部感染。

2 主要治療經過

患者入院后給予注射用頭孢唑肟鈉（2.0 g，q 12 h，ivgtt）抗感染、注射用鹽酸溴己新（4 mg，bid，ivgtt）祛痰、酚磺乙胺注射液（300 mg，bid，ivgtt）及云南白藥膠囊（0.5 g，tid）止血治療。入院當天咯血2次，每次量約 120 mL。血生化示：Na+143.5 mmol·L-1，Cl-106.9 mmol·L-1，K+4.1 mmol·L-1。肝腎功能、甲狀腺功能正常，血清皮質醇和促腎上腺皮質激素在正常范圍內，拒絕行肺CT檢查。于入院第2日加用垂體后葉注射液持續靜脈泵入（6 U·h-1），當日累計用量36 U?；颊呖┭?次，每次量約30 mL，呈暗紅色。入院第3日、第4日垂體后葉素日累計用量分別為36 U、18 U，患者咯少量暗紅色血塊，用藥后出現惡心、呃逆，伴嘔吐，精神、飲食較差，給予鹽酸甲氧氯普胺注射液（1 mL，st，im）對癥處理。入院第5日患者無咯血，垂體后葉素日累計用量為18 U，但患者突然出現幻覺、幻聽，伴明顯煩躁，略帶報復心理。當日復查血生化示：Na+116.7 mmol·L-1，Cl-82.5 mmol·L-1，K+3.3 mmol·L-1。給予艾司唑侖片1 mg，患者持續煩躁，整夜未眠。藥師考慮存在垂體后葉素誘發低鈉血癥、精神異?？赡埽一颊呖┭鸦究刂?、垂體后葉素已減量2 d，建議停用垂體后葉注射液、糾正低鈉血癥。醫生采納建議，于入院第6日停用垂體后葉注射液，并在藥師建議下給予3% NaCl注射液持續靜脈滴注（30 mL·h-1）10 h、枸櫞酸鉀口服溶液（10 mL，tid）補鉀。入院第7日患者情緒正常，幻覺、幻聽消失，無咯血，大小便正常。復查血生化：Na+125.2 mmol·L-1、Cl-86.10 mmol·L-1，K+3.9 mmol·L-1，藥師建議停用3%氯化鈉注射液、枸櫞酸鉀口服溶液，將在用液體溶媒更換為0.9% NaCl注射液（液體總量為850 mL），醫師予以采納。入院第8日，患者無明顯不適，血生化示血鈉恢復至正常范圍（Na+136.3 mmol·L-1），繼續完成剩余補鈉量。此后患者精神狀態良好，咳嗽咳痰明顯減輕，無咯血，復查血常規在正常范圍，于入院第9日停用注射用鹽酸溴己新、酚磺乙胺注射液、云南白藥膠囊，入院第10日停用注射用頭孢唑肟鈉，出院。告知患者注意增強體質，避免感冒，擇期完善肺CT檢查以明確肺部情況。

3 臨床藥學監護

3.1 止血治療方案評價

《中國成人支氣管擴張癥診斷與治療專家共識》[3]指出：咯血是支擴（尤其是結核性支擴）最常見的并發癥，常由于氣道炎癥反應加劇和（或）血管畸形引起。大咯血是支擴致命的并發癥，嚴重時可導致窒息。通常規定24 h內咯血超過500 mL（或一次咯血量超過100 mL）為大量咯血，100 ～ 500 mL為中等量咯血，小于10 mL為小量咯血[4]。鑒于大咯血的定義存在爭議，臨床醫師認為存在短期大量出血的情況均可按照大咯血來處理[3]。

常用止血藥物包括垂體后葉素、纖維蛋白溶解藥物（氨基己酸或氨甲苯酸）、增加毛細血管抵抗力和血小板功能的藥物（酚磺乙胺或卡絡磺鈉）、凝血酶（巴曲酶）等。其中垂體后葉素是治療大咯血的首選藥物[3-4]，說明書推薦用于呼吸道或消化道出血的給藥劑量為一次6 ～ 12 U?！犊┭\治專家共識》[4]推薦：垂體后葉素5 ～ 10 U加入到25%葡萄糖注射液20 ～ 40 mL，緩慢靜脈注射，繼之以10 ～ 20 U加入到5%葡萄糖注射液250 ～ 500 mL中，直至咯血停止后1 ～ 2 d停用。用藥期間需要嚴格掌握劑量和滴速，并嚴密觀察患者有無頭痛、面色蒼白、出虛汗、心悸、胸悶、腹痛、便意、血壓升高等不良反應。伴冠心病、動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭及妊娠婦女應慎用或禁用。有研究[1]建議垂體后葉注射液靜脈泵入速度不超過2 U·h-1。

該患者入院前咯整口鮮血，量最多約150 mL，入院后給予酚磺乙胺注射液、云南白藥膠囊，仍咯血2次，每次咯血量均大于100 mL，遂于入院第2日加用垂體后葉注射液持續靜脈泵入強化止血。本例患者為大量咯血、止血效果不佳，既往體健，無垂體后葉素使用禁忌，藥物調整符合專家共識推薦。繼續監測患者咯血量逐漸減少，提示治療有效。但患者起始用藥劑量（6 U·h-1）偏大，至入院第5日垂體后葉素累計用量達108 U，相關不良反應發生風險增加，應密切關注。

3.2 垂體后葉素致重度低鈉血癥、精神異常的關聯性評價

垂體后葉素的主要成分為精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）和催產素，止血的有效成分為AVP，現有三種已知的受體（V1a，V1b和V2）在細胞膜上結合AVP。AVP作用于血管平滑肌及血小板的V1a起到止血作用[5]。V2受體在血管內皮細胞以及腎遠端小管和集合管的細胞中表達，該受體激活可促進水的重吸收[6]。由于AVP與V2受體的親和力大于V1受體，故只有在遠超出抗利尿作用劑量下，AVP才能發揮止血作用，同時增加腎小管對水分的重吸收，產生抗利尿作用，但不影響尿鈉排出，從而導致稀釋性低鈉血癥。但早期垂體后葉注射液說明書中無低鈉血癥相關風險提示[7]。

近年來，垂體后葉素相關低鈉血癥的報道逐年增多[2,8-9]，發生率約為34% ～ 84%[2,5]，主要累及中樞神經系統和胃腸系統，多表現為惡心、嘔吐、頭痛、淡漠、譫妄、煩躁等[7,10]。電解質紊亂通常發生在使用垂體后葉素的2 ～ 5 d[8]，血鈉＜ 125 mmol·L-1時產生臨床癥狀，表現為意識障礙、精神錯亂，幻覺、妄想等，血鈉＜ 115 mmol·L-1時可產生嚴重的神經癥狀，如病理反射、肢體癱瘓、昏迷甚至死亡[5,10]。低鈉血癥的發生率、嚴重程度與垂體后葉素的用藥劑量和療程呈正相關[5,7]：垂體后葉素用量達24 U，即可出現低鈉血癥，達96 U時低鈉血癥發生率升至81.7%[11]。

該患者既往體健，入院時血鈉水平正常，加用垂體后葉注射液第2 ～ 3天出現惡心、嘔吐等胃腸道不適，第4日復查血生化示Na+116.7 mmol·L-1，為重度低鈉血癥[12]，同時出現幻覺、幻聽、煩躁等精神癥狀，與垂體后葉素使用存在時間相關性，且其臨床表現符合垂體后葉素致低鈉血癥、精神異常相關報道，停用垂體后葉注射液、給予補鈉治療后患者血鈉恢復正常，惡心、嘔吐及相關精神癥狀消失，諾氏不良反應評分[13]為5分，關聯性評價為“很可能”。分析該患者垂體后葉素累計用量達108 U，且用藥過程中因疾病及藥物原因導致食欲差、進食減少，鈉攝入不足但排出增多，可能是其出現重度低鈉血癥、精神異常的原因。

3.3 垂體后葉素致重度低鈉血癥、精神異常的處理

垂體后葉素致低鈉血癥的治療關鍵在于停藥、控制入水量及補鈉治療。由于垂體后葉素會抑制AVP合成與釋放，如果突然停藥可能使尿量增加，因此須經過1 ～ 3 d的減量過程；同時限制入水量在800 ～1500 mL·d-1；必要時可給予3%高滲NaCl注射液。但應注意，糾正低鈉血癥速度過快或長時間應用垂體后葉素均可導致腦脫水和腦損害，甚至發生滲透性脫髓鞘綜合征[7]。

補鈉治療一般可使用0.9% NaCl注射液、3%NaCl注射液及10% NaCl注射液，并根據患者的血鈉情況、體重、性別等因素評估、計算患者補鈉量：補鈉總量（mmol）=[目標血鈉值（130 mmol·L-1）-病人血Na+（mmol·L-1）]×體重（kg）× 0.6（女性×0.5），糾正時間T（h）≥（130 - 實測值）/0.5[1]。最初24 h予應補總量的1/3 ～ 1/2，后根據患者血鈉、血壓、神志等情況在24 ～ 48 h內酌情補充剩余量[5]。建議在第1個24 h內血鈉升高不超過10 mmol·L-1，隨后每24 h血鈉升高＜ 8 mmol·L-1，直到達到目標值[12]。

該患者于入院第3天出現惡心、嘔吐等不適癥狀，入院第5天出現幻覺、幻聽、煩躁等，血生化示Na+顯著降低（116.7 mmol·L-1）。藥師分析患者已使用垂體后葉注射液4 d（后2 d已減量），咯血基本控制，但出現低鈉血癥、精神異常表現，遂建議停用垂體后葉注射液、給予3% NaCl注射液補鈉治療，醫生采納建議。藥師依據患者血鈉水平，計算其補鈉總量為518.7 mmol；糾正時間應不少于27 h。同時計算3% NaCl注射液中鈉濃度為513 mmol·L-1，其補液總量為1011 mL；最大輸注速率為37 mL·h-1。基于上述計算結果，藥師協助醫生制定并實施補鈉治療方案：補鈉治療第1日，3% NaCl注射液30 mL·h-1輸注10 h，補鈉量接近總需求量的1/3。第2日復查血Na+125.2 mmol·L-1，停用3% NaCl注射液，在審核配伍適宜性后將所有在用藥物溶媒調整為0.9% NaCl注射液（Na+濃度154 mmol·L-1），計算液體總量850 mL·d-1，日補鈉總量為130.9 mmol。第3日繼續使用0.9%NaCl注射液，達到剩余補鈉量。復查血Na+136.3 mmol·L-1，恢復至正常范圍?；颊哐獕浩椒€，大小便正常，未出現吞咽困難、構音障礙等[14-15]，精神狀態逐漸恢復正常。

4 討論

垂體后葉素止血起效快，是臨床中廣泛應用于咯血治療并效果顯著的藥物。筆者查閱3家企業的藥品說明書（天津生物化學、上海上藥第一生化、上海禾豐），發現均已變更為2020年5月27日更新版，在【不良反應】、【注意事項】項下均增加了發生低鈉血癥的風險警示，提示垂體后葉素致低鈉血癥正在被臨床關注和重視，但對于每日用藥量仍無明確推薦。本案例中，臨床藥師在全程藥學監護中協助醫師及時識別、處理垂體后葉素誘發的重度低鈉血癥、精神異常，患者病情控制出院，未出現嚴重不良后果，提示在臨床用藥過程中，應密切關注垂體后葉素劑量及用藥時長，定期監測血鈉、血鉀等電解質水平，保障臨床用藥安全。