1例擴張型心肌病伴高尿酸血癥患者的治療及藥學監護

朱春黎，劉曉琰（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院藥劑科，上海 200011）

擴張型心肌病是一種原因未明的原發性心肌疾病，特征為心腔擴大，并伴有心肌收縮功能減退。病情呈進行性加重，充血性心力衰竭是其主要的臨床表現，尚無特殊的防治方法，目前治療以針對心力衰竭和心律失常為主。已知多種代謝性疾病如高血糖、血脂異常等與心血管疾病密切相關。中國高尿酸血癥的總體患病率為13.3%，已成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病[1]。對代謝性疾病進行有效控制可以降低心血管疾病的死亡率。本文通過分享1例擴張型心肌病伴高尿酸血癥患者的治療與監護過程，以期為臨床藥師參與此類患者的藥學監護提供參考。

1 病例概況

患者，男性，66歲，61 kg，約8年前，確診為擴張型心肌病、慢性心力衰竭，長期口服沙庫巴曲纈沙坦、美托洛爾、呋塞米、螺內酯、曲美他嗪等藥物。2019年行冠脈造影檢查：管腔未見明顯狹窄。既往入院檢查時曾有腎功能不全、肝功能不全、高尿酸血癥，否認其他慢性病史。有擴張型心肌病家族史。患者2021年6月18日出現胸悶、氣促、尿量減少、夜間不能平臥。入院診斷：擴張型心肌病、慢性心力衰竭急性加重、心功能Ⅲ級、高尿酸血癥。輔助檢查：24 h尿量700 mL，肌酐120 μmol·L-1，尿酸688 μmol·L-1，肌鈣蛋白Ⅰ0.100 ng·mL-1，BNP 6710 pg·mL-1。心臟彩超示左心房、左心室增大，伴心室整體收縮活動普遍受抑（左室射血分數24%）、二尖瓣反流（中-重度）、肺動脈高壓伴中度三尖瓣關閉不全。床旁行胸部X線檢查示：心臟明顯增大。

2 主要治療經過

患者多次來我院就診，既往以治療心功能不全為主。2019年1月13日急診尿酸800 μmol·L-1，收入院后未進行降尿酸治療；2020年4月20日入院時尿酸859 μmol·L-1，也未做治療；8月21日入院時尿酸563 μmol·L-1，8月31日尿酸升高至801 μmol·L-1，臨床藥師結合患者既往病史提醒醫生給予治療，醫生采納，予非布司他片（40 mg，qd），尿酸下降至662 μmol·L-1，患者出院后不規律使用苯溴馬隆片和非布司他片。

2021年6月18日患者再次入院，予阿司匹林腸溶片（100 mg，qd）抗血小板，托拉塞米注射液（20 mg，qd，iv）利尿，螺內酯片（20 mg，qd）防止心肌纖維化與心室重塑，非布司他片（40 mg ，qd）治療高尿酸血癥，美托洛爾緩釋片、沙庫巴曲纈沙坦片等對癥治療。

6月19日，患者檢查示：尿酸688 μmol·L-1，BNP 6710 pg·mL-1。6月22日，藥師建議停用非布司他片，改用苯溴馬隆片（50 mg，qd），患者主訴胃部不適，加用泮托拉唑鈉腸溶片（40 mg，qd）。6月24日，尿酸383 μmol·L-1，BNP 3985 pg·mL-1，兩指標較前顯著下降，患者因使用托拉塞米注射液，24 h尿量1400 mL，血鉀降至3.0 mmol·L-1，故予氯化鉀緩釋片（0.5 g，tid）補鉀。7月1日，患者尿酸430 μmol·L-1，BNP 2794 pg·mL-1。7月12日，肌酐升高至179 μmol·L-1，尿酸441 μmol·L-1，BNP 3212 pg·mL-1，藥師考慮可能有利尿劑抵抗，醫生認為心功能仍需改善，加大托拉塞米注射液給藥劑量至40 mg，qd，iv。藥師結合患者血鈉134 mmol·L-1，提示患者存在低鈉血癥，建議加用托伐普坦片（15 mg，qd），患者腎功能欠佳，再予以腎衰寧膠囊（0.7 g，tid）對癥治療。7月13日患者主訴胃部依舊不適，予停用阿司匹林腸溶片，改為氯吡格雷片（75 mg，qd）抗血小板治療。藥師考慮24 h尿量達1700 mL以上，建議序貫托拉塞米片（20 mg，qd）。7月15日患者BNP 2169 pg·mL-1，血鉀4.8 mmol·L-1，血鈉146 mmol·L-1，患者自覺胸悶、氣促緩解，無胸痛，24 h尿量達到1900 mL，病情緩解，生命體征平穩，予以出院。

3 臨床藥學監護

3.1 患者行降尿酸治療的必要性

根據2019年《中國高尿酸血癥與痛風診療指南》[1]，非同日2次血尿酸水平超過420 μmol·L-1即可診斷為高尿酸血癥。該患者處于慢性心力衰竭急性加重期，血尿酸應控制在＜ 360 μmol·L-1。但是臨床對無癥狀高尿酸血癥的危害認識不足，多次入院也未針對高尿酸血癥進行治療。臨床藥師表示心血管疾病和高尿酸血癥之間關系密切，血尿酸升高是心血管疾病發生、發展的一個獨立因素，而高血壓、冠心病等并發癥同樣也增加了高尿酸血癥的發病率[2]，會形成惡性循環。心衰是大多數心血管疾病的終末期，尿酸的增加可能是導致心衰的重要危險因素[3]。患者剛入院時尿酸688 μmol·L-1，BNP 6710 pg·mL-1；治療初期尿酸383 μmol·L-1，BNP 3985 pg·mL-1；治療中期尿酸430 μmol·L-1，BNP 2794 pg·mL-1；治療后期尿酸441 μmol·L-1，BNP 3212 pg·mL-1；出院時BNP 2169 pg·mL-1。降尿酸治療效果明顯，尿酸與BNP基本同步下降，尿酸可以作為反映擴張型心肌病患者心功能惡化程度的一個指標。

3.2 降尿酸藥物的選擇

常用的降尿酸藥物有：抑制尿酸合成的黃嘌呤氧化酶抑制劑，包括別嘌醇和非布司他；促進尿酸排泄的藥物苯溴馬隆。國內指南推薦別嘌醇或苯溴馬隆為無癥狀高尿酸血癥患者降尿酸治療的一線用藥。幾乎所有指南推薦黃嘌呤氧化酶抑制劑，尤其是別嘌醇作為一線降尿酸藥物。別嘌醇使用前需要做HLA-B*5801等位基因檢測，陽性患者應避免使用別嘌醇。該患者尚未做基因檢測，既往有慢性腎功能不全史，本次入院時肌酐120 μmol·L-1，因住院期間使用利尿劑等原因，肌酐最高達179 μmol·L-1，考慮到上述因素，患者使用別嘌醇導致過敏綜合征和嚴重皮膚變態反應風險較大，故未使用該藥進行降尿酸治療。

患者曾使用非布司他治療高尿酸血癥。歐美指南[4]多推薦非布司他為別嘌醇的替代用藥，美國FDA對非布司他提出過黑框警示，在臨床應用時，應警惕該藥導致心血管事件甚至死亡的風險，并應注意防范黃嘌呤氧化酶抑制劑停藥綜合征。患者多次慢性心力衰竭急性加重期入院治療，左室射血分數逐年降低，藥師認為苯溴馬隆比非布司他更能滿足患者長期降尿酸治療的需要。藥師在出院時對患者進行用藥教育，避免進食高嘌呤食物，如紅肉類、動物內臟、海產品等，使用苯溴馬隆時要注意大量飲水和堿化尿液，定期監測肝功能。

3.3 藥源性高尿酸血癥及防范

藥物引起的高尿酸血癥是臨床中普遍存在的問題。抗結核藥物、免疫抑制劑、奧美拉唑和除氯沙坦以外的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等均可明顯增加高尿酸血癥的發生風險[1,5]。

3.3.1 利尿劑的選用 使用利尿劑是繼發性高尿酸血癥的最重要原因之一。該患者因“擴張型心肌病，慢性心力衰竭急性加重”入院治療，長期使用呋塞米片，入院后改為托拉塞米注射液，BNP由6710 pg·mL-1降至3985 pg·mL-1，24 h尿量從700 mL增加至1400 mL，隨著托拉塞米注射液的使用，BNP繼續下降至2794 pg·mL-1，但尿酸從383 μmol·L-1升高到430 μmol·L-1。噻嗪類利尿劑和袢利尿劑能夠直接和間接增加尿酸鹽重吸收及減少尿酸鹽分泌，此作用呈劑量依賴性[5]，患者使用托拉塞米劑量越大，尿酸升高越多。噻嗪類利尿劑還可能增加別嘌醇發生超敏反應的風險，對于合并高尿酸血癥的心衰患者，首選非噻嗪類利尿劑，盡量避免噻嗪類利尿劑與別嘌醇同時使用[6]。保鉀利尿劑如氨苯蝶啶、阿米洛利和螺內酯對尿酸基本沒有影響[7]。臨床上主要應用非利尿作用的低劑量醛固酮受體拮抗劑，以改善心肌重構。要達到利尿作用，需要使用高劑量螺內酯（50 ～ 100 mg）[8]。本例患者的螺內酯用量為20 mg，qd，未達到利尿作用，患者血鉀下降至3 mmol·L-1，可以考慮加量使用螺內酯，以維持血鉀水平。患者治療后期BNP 3212 pg·mL-1，出現利尿劑抵抗。藥師通過增加袢利尿劑的劑量、改變其給藥方式來優化利尿劑給藥方案[9]。患者在予托拉塞米片劑（40 mg，qd）后，BNP進一步下降，效果明顯。

3.3.2 抗血小板藥物的選用 抗血小板藥物也會影響尿酸代謝。阿司匹林對于尿酸代謝的影響具有劑量特異性：大劑量阿司匹林（＞ 3 g·d-1）可明顯抑制腎小管對尿酸的重吸收，促進尿酸排泄；中等劑量阿司匹林（1 ～ 2 g·d-1）抑制腎小管對尿酸的排泄，從而引起血尿酸水平升高；小劑量阿司匹林（75 ～ 325 mg·d-1）輕度升高血尿酸，但考慮到小劑量阿司匹林可以使心腦血管獲益，對合并高尿酸血癥的患者不建議停用，建議堿化尿液、多飲水，同時監測血尿酸水平[6]。替格瑞洛是P2Y12受體抑制劑，也是常用的抗血小板藥物，可引起程度較輕的高尿酸血癥，對于既往高尿酸血癥的患者建議臨床慎用替格瑞洛[10]。患者入院前長期服用阿司匹林腸溶片，入院后多次主訴胃部不適，為減少胃腸道刺激并有效控制高尿酸血癥，加之患者為CYP2C19快代謝型，氯吡格雷抵抗風險低，可以使用氯吡格雷替代阿司匹林進行治療。

4 討論

臨床中患者常合并多種疾病，筆者通過參與1例擴張型心肌病合并高尿酸血癥患者的治療和監護，在跨專科藥物治療中體現價值。臨床藥師提示在面對心血管疾病患者時，要注意尿酸的監測，治療高尿酸血癥可以減少對心血管系統的長期不良影響。臨床藥師在治療高尿酸血癥中選擇安全性較高的降尿酸藥物；在治療心血管疾病時，合理選擇利尿劑和抗血小板藥物，保證藥物治療作用的同時還兼顧了安全性，減少藥源性高尿酸血癥的發生，為患者制定有效且安全的個體化治療方案。