基于數據挖掘探討慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的中藥用藥規律

滕 宇，趙明鏡，王 蕾，陸梓雯，蔣洋洋

目前，我國慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的患病率處于持續上升階段[1]。慢性心力衰竭常伴發焦慮、抑郁，并且二者相互影響，促進心力衰竭的發展和惡化，從而增加病人的住院率和死亡率[2]。由于抗焦慮、抑郁藥物具有明顯的副作用，且大多數心力衰竭病人的焦慮和抑郁狀態并沒有達到焦慮癥和抑郁癥的診斷標準，因此，中醫藥治療就凸顯出了獨特優勢。研究顯示，中藥湯劑、耳穴療法、心理干預、情志治療、五音療法等治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁均有較好的療效，其中中藥治療是最常用的治療手段，涉及經驗用方、古方化裁、中成藥等多種處方種類[3-4]。本研究通過檢索中藥治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的相關文獻，并通過整理歸納，運用數據挖掘的方法進行用藥頻數統計、類別分析、四氣五味分析、關聯規則、聚類分析等探討組方用藥規律，并篩選出核心藥物、藥對，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國知網(CNKI)數據庫、萬方數據庫(WanFang Data)、維普(VIP)數據庫、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)等，限定時限為建庫至2021年9月1日，檢索方式以“慢性心力衰竭”“焦慮”“抑郁”“抑郁情緒”“情志異常”“焦慮癥狀”“抑郁癥狀”等為主題詞，學科分類為“中醫學”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①中醫藥或中西醫結合方法治療慢性心力衰竭伴焦慮和(或)抑郁的臨床研究，包括隨機對照試驗、隊列研究等；②文獻中處方包括明確的藥物組成或具有明確組成的上市中成藥；③干預措施為單獨或聯合西醫常規方法治療；④治療時間或觀察時間明確。

1.2.2 排除標準 ①重復發表文獻或藥物組成、劑量完全一致的臨床研究，只保留發表較早的1篇；②文獻綜述、研究進展、病例個案報道；③試驗組采用多種中醫療法(例如耳穴、拔罐、五音療法等)。

1.3 數據規范化 由兩人獨立進行信息提取，反復核查錄入信息的準確性及處理規則，并由第3人復核。按照《臨床中藥學》教材和《中華人民共和國藥典》[5-6]對所納入文獻中的中藥名稱進行規范統一，不單獨提取中藥炮制方法，如“炙甘草”“生甘草”統一為“甘草”；“丹皮”“牡丹皮”統一為“牡丹皮”；“全蟲”“全蝎”統一為“全蝎”；“北柴胡”“滇柴胡”統一為“柴胡”。

1.4 數據管理 采用Microsoft Excel 2019 建立中藥用藥數據庫，提取文獻中方劑名稱、證型、中藥名稱、性味、歸經、功效等。

1.5 統計學處理 對組方藥物進行使用頻數、使用率和頻率統計，使用頻數為該中藥出現的總次數，使用率是使用此味藥物的處方占總處方數的百分率，頻率為該藥使用頻數占全部中藥使用頻數的百分率；對功效、性味、歸經進行歸納；結合Apriori算法和系統聚類分析，運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件及SPSS 20.0統計軟件對用藥規律進行關聯規則分析及系統聚類分析。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程 本研究共納入文獻759篇，根據納入與排除標準篩選后，最終納入文獻61篇，涉及處方61首，中藥110味。詳見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 藥物使用頻數分析 采用Excel 2019對所有中藥的頻數按由高到低的順序篩選出使用頻數≥5次的中藥共38味，其中，柴胡使用頻數最多(38次)、使用率最高(62.295%)。使用頻數≥20次的中藥有9味，分別是柴胡、茯苓、甘草、白芍、白術、川芎、丹參、當歸、黃芪，且使用率>30%。此外，在高頻中藥中呈現出了明顯的聚集分布，即某一頻數有多味中藥分布。詳見表1。

表1 使用頻數≥5次的中藥分布

2.3 藥物功效分析 按照《臨床中藥學》[5]功效進行分類，可分為18類，其中補虛藥(24味)、理氣藥(15味)、安神藥(12味)、活血化瘀藥(10味)為藥物種類較多的中藥類別，詳見圖2。補虛藥包括補氣藥11味、補血藥5味、補陰藥5味、補陽藥3味，詳見圖3。分析藥物在處方配伍中的功效，認為解表藥中柴胡主要發揮行氣解郁功效，桂枝主要發揮溫陽之功，故將柴胡歸為理氣藥，桂枝歸為補虛(補陽)藥[7-8]。

圖2 藥物功效分布

圖3 補虛藥組成分類

在38味高頻中藥的功效分布中，所含高頻中藥數較多的有補虛藥9味(高頻補虛藥累計使用頻數161次)、活血化瘀藥7味(96次)、理氣藥5味(83次)、利水滲濕藥3味(44次)、安神藥3味(31次)。詳見表2。

表2 38味高頻藥物功效分布

2.4 中藥歸經、藥性、藥味分析 采用Excel 2019 對全部中藥歸經、藥性、藥味進行統計分析可得，治療慢性心力衰竭伴發焦慮、抑郁的中藥主要歸心、肝、脾、肺、腎經；藥性以寒、溫、平為主；藥味以甘、辛、苦為主。詳見圖4。

圖4 中藥歸經、藥性、藥味分析熱圖

2.5 藥物關聯規則分析及網絡圖 運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析。關聯是反映某一事件與其他事件之間的依賴程度，一般以提升度、置信度和支持度3個指標衡量，支持度表示前項和后項藥物在所有處方中出現的概率；置信度表示在前項藥物存在的前提條件下，后項藥物也出現的概率；提升度反映的是前項藥物和后項藥物之間的相關性，當提升度>1時表明前項和后項之間存在有效的強關聯性[9]。本研究設置最低支持度為25%，最低置信度為90%，最大前項數為3，分別對高頻中藥和全部中藥進行關聯規則分析得出，二聯藥對有柴胡-川芎、柴胡-白芍、茯苓-白術和柴胡-當歸，三聯藥對包括柴胡-川芎-甘草，茯苓-白術-柴胡，茯苓-白術-甘草，茯苓-白術-白芍，白術-川芎-茯苓等；四聯藥對包括茯苓-白術-甘草-柴胡，茯苓-白術-白芍-甘草等。其中柴胡-川芎-甘草置信度最高，為100%，柴胡-白芍組合支持度最高，為49.18%，詳見表3。通過關聯規則得到的主要為補虛藥、理氣藥、利水滲濕藥，具有補脾益氣、行氣疏肝解郁、柔肝止痛、利水滲濕等功效。將高頻藥物建立網絡圖，圖中線條越粗代表藥物之間聯系越緊密，詳見圖5。綜上可得，柴胡、茯苓、川芎、甘草、白芍、白術、當歸是治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的核心中藥。

表3 中藥關聯分析結果

圖5 高頻藥物網絡圖

2.6 聚類分析 采用SPSS 20.0軟件進行聚類分析得出，使用頻數≥10次的藥物分為4個類聚，詳見圖6。第1類為甘草、白芍、柴胡、白術、茯苓；第2類為黃芪、丹參、人參、附子、桂枝；第3類為郁金、合歡皮、酸棗仁；第4類為香附、川芎、枳殼、陳皮、當歸、桃仁、紅花。

圖6 聚類分析譜系圖

3 討 論

心力衰竭與焦慮、抑郁聯系緊密，《素問·靈蘭秘典論篇》：“心者，君主之官，神明出焉。”心力衰竭時心氣不足，不能推動血液在脈中正常運行，影響人正常的情志思維活動。焦慮、抑郁歸屬于郁病，郁病發病多與肝失疏泄有關，心與肝是子母關系，二者相互影響。從現代醫學角度，心力衰竭是各種原因導致的心臟收縮和舒張功能障礙，引起全身血流動力學異常的一組綜合征，同時伴有神經內分泌系統的激活；抑郁與焦慮的發生與5-羥色胺(5-HT)等神經遞質異常、炎癥水平、內皮功能障礙等密切相關[10-11]。一方面，心力衰竭與焦慮、抑郁相互影響，心力衰竭可導致腦灌注不足[12]和炎癥反應，加重焦慮、抑郁癥；另一方面焦慮、抑郁引起的神經內分泌失常可加重心力衰竭的發展[3]。

本研究顯示，臨床治療慢性心力衰竭合并焦慮、抑郁藥物的藥性以溫、平、寒為主。溫性藥能溫通血脈、溫腎助陽；藥性平可調理臟腑陰陽氣血平衡；寒性藥清心開竅，涼肝息風。藥味以甘、辛、苦為主。辛能散能行，可行氣祛瘀；甘能補能和能緩，可補益和中、滋養補虛、調和諸藥；苦能泄能燥，可清泄火熱、燥濕堅陰。甘既可防辛味藥發散太過，又可緩和苦味藥的清泄之力。納入研究中藥物歸經以肝、心、脾、肺、腎經為主。《黃帝內經》：“心者，生之本，神之變也。”心既是生命之根本，也主管人的意識思維等活動。心主血脈是心的主要生理功能之一，心主神明依賴于心主血脈功能的正常，心氣虛衰，血行無力，則腦竅失養，思慮失常。同時，郁病的發生也與肝密切相關，五行中肝為母，心為子，子病及母，心病及肝，肝失疏泄，郁滯不舒也是焦慮、抑郁的重要原因。脾為氣血生化之源，心力衰竭后心脾氣虛則氣血津液無以化生，脾不升清、肺不能布散津液則大腦不能得以滋養，髓海空虛，發展為情志類疾病。心為君火，腎為相火，若心腎不交則腎陰不能滋養心火導致心火亢盛擾亂神明。

臨床治療慢性心力衰竭合并焦慮、抑郁的藥物以補氣補血藥、活血化瘀藥、理氣藥和養心安神藥為主，高頻藥主要包括柴胡、茯苓、甘草、白芍、白術、川芎、丹參、當歸、黃芪等，提示中醫病機可能涉及氣虛、氣滯、血虛、血瘀等方面。藥理學研究表明，高頻中藥的有效成分在提高心功能、改善心力衰竭癥狀以及緩解焦慮、抑郁等方面有一定療效。

柴胡是應用最廣泛的藥物，其在柴胡疏肝散、逍遙散、四逆散中均為君藥，其味辛、苦、微寒，具有疏肝行氣解郁之功效。柴胡皂苷A具有顯著降低心肌纖維化[13]，增強大鼠腦源性神經營養因子(BDNF)的表達，促進海馬BDNF-TrkB信號通路等抗抑郁作用[14]。茯苓味甘性平、利水滲濕，能有效提升心肌收縮力，其天然活性成分茯苓酸能減弱炎癥所導致的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)的mRNA表達水平增高，從而抑制脂多糖誘導的心肌細胞凋亡[15]。茯苓酸性多糖能夠促進神經元細胞數目增多，提高海馬組織中BDNF、5-HT等多種神經遞質水平，同時降低促炎因子水平而發揮抗抑郁作用[16]。

甘草、白術、黃芪均為補氣藥。慢性心力衰竭病人常出現氣短、乏力、動則喘息、呼吸困難等，應用補氣藥補正氣以扶陽，使陽氣得復，陰陽平衡。黃芪作為經典的補氣藥，可以擴張血管，控制血壓，增強心肌收縮力，其有效成分黃芪甲苷對于氧化應激損傷的心肌細胞具有明顯的抗氧化活性和保護作用[15]；黃芪多糖可能通過激活核轉錄因子E2相關因子2-抗氧化反應元件(Nrf2-ARE)通路改善大鼠的抑郁行為[17]。白芍為補血藥，可養血調經、柔肝止痛，其有效成分白芍總苷可降低病人TNF-α、IL-6等炎性因子水平，提高左心室射血分數(LVEF)[18]，同時提高大鼠前額皮質內單胺類神經遞質含量以及抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進以發揮抗抑郁作用[19]。

川芎、丹參是出現頻率最多的活血藥。研究發現，丹參的有效成分丹參酮ⅡA 可能通過激活AMP依賴的蛋白激酶-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(AMPK-mTOR)信號通路抑制心肌細胞凋亡，改善心功能[20]；丹酚酸G可能通過影響5-HT能神經系統及色胺酸代謝過程等多成分、多途徑、多靶點發揮對抑郁癥的治療作用[21]。川芎主要成分川芎嗪能夠增加腦血流量，改善腦部微循環，同時也能增強心肌收縮力，擴張血管[22-23]。

綜上所述，柴胡、茯苓、甘草、白芍、白術、川芎、丹參、當歸、黃芪等是治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的核心中藥，并且從高頻藥的類別功效及性味歸經方面證實，各醫家從“郁”“氣”“血”“水”角度論治心力衰竭伴焦慮、抑郁，主要通過改善心功能、抑制炎癥反應、調節腦5-HT等神經遞質以及增加神經營養因子等發揮綜合治療作用。

藥對是架于單味藥和復方之間的橋梁，藥對的合理配伍對于復方的治療作用尤為重要。基于Apriori算法對高頻藥物進行關聯規則分析可得由柴胡、白芍、川芎、甘草、白術、茯苓等組成的多個核心藥對。柴胡、白芍是逍遙散的主要組成藥物，柴胡疏肝解郁，配伍白芍甘緩滋潤以防疏泄太過。代謝組學技術分析柴胡-白芍對于逍遙散抗抑郁作用的貢獻研究中發現，該藥對和逍遙散通過4條完全相同的代謝通路(包括丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代謝；纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸合成；丙酮酸代謝、糖酵解或糖異生)發揮抗抑郁作用[24]。同時，柴胡和白芍的主要成分都可以顯著提高海馬和皮層組織中5-HT等神經遞質的濃度以達到抗抑郁的目的[25]。柴胡、川芎、甘草是柴胡疏肝散的主要組成藥物，柴胡為君藥；川芎可行氣活血，助柴胡疏肝解郁；甘草緩急止痛、調和諸藥，該方由四逆散化裁而來，疏肝理氣作用較強。柴胡疏肝散在冠心病、肝癌等合并焦慮、抑郁的研究中表現出較好的療效[26-27]。真武湯由茯苓、白術、白芍、附子等藥組成，真武湯可通過拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統，改善心功能參數，延緩心室重構，以及調節B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)抑制心肌細胞凋亡來治療心力衰竭[28]。

聚類分析結果顯示，第一類藥物與頻數統計和關聯規則篩選出的核心藥物基本一致，甘草、白術補氣健脾，柴胡行氣，白芍補血，茯苓利水滲濕，印證了第1類為治療慢性心力衰竭伴發焦慮、抑郁的核心藥物。第2類中人參、黃芪大補元氣，丹參活血化瘀，附子溫里回陽，桂枝助陽化氣利水，這組藥物補氣溫陽、活血化瘀，均有改善心功能、保護心肌和減少纖維化作用[15，29]。第3類中合歡皮解郁安神、活血消腫，酸棗仁養心補肝、寧心安神，郁金活血行氣解郁，皆為治療郁病的常用藥。臨床研究表明養心安神解郁法可以降低漢密爾頓焦慮量表和焦慮自評量表評分，降低5-HT水平[30]。第4類中香附、枳殼、陳皮為行氣類藥，川芎、桃仁、紅花為活血化瘀藥，當歸為補血活血藥，氣行則血行，本組藥物功效以活血化瘀行氣為主。

綜上所述，治療慢性心力衰竭伴有焦慮、抑郁的核心中藥配伍在逍遙散、柴胡疏肝散、四逆散和真武湯中均有體現，治法主要包括疏肝健脾、補氣溫陽、解郁安神、行氣活血等。

通過分析61首中藥復方得出，心力衰竭和焦慮、抑郁的治療各有側重，在納入的臨床研究中，大部分治療選用疏肝益氣活血方、雙心湯、開心散、益心解郁湯等心肝同治藥，既防止心力衰竭進一步加重，又有效緩解了焦慮、抑郁程度。但也有治療只使用逍遙散、柴胡疏肝散、解郁顆粒有效緩解焦慮、抑郁癥狀，而心力衰竭的治療主要依靠西醫常規方法治療。另有部分治療只使用針對心力衰竭的藥物如心衰寧，以益氣活血為主緩解心力衰竭癥狀。本研究分析發現，柴胡等疏肝行氣藥在治療慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的臨床實踐中應用最為廣泛。

綜上所述，慢性心力衰竭伴焦慮、抑郁的核心治法為疏肝健脾、補氣溫陽、解郁安神、行氣活血，用藥頻數、關聯規則與聚類分析均表明核心中藥為柴胡、茯苓、川芎、甘草、白芍、白術等。本研究分析了治療慢性心力衰竭伴發焦慮、抑郁復方的用藥規律，明確了其配伍和組方特點，以期為臨床用藥提供思路。