西洛他唑聯合氯吡格雷及阿司匹林對AMI病人PCI術后出血事件、凝血功能的影響

陳 奇，劉 洋，姬勁銳，劉恒亮

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是冠狀動脈急性閉塞使血流急劇下降，心肌細胞處于持續性的缺氧缺血狀態而造成的壞死[1]。近年來AMI發病率呈上升趨勢，病人會有劇烈而長時間持續性的胸骨后疼痛感，使用硝酸酯類藥物后不能完全緩解，可由過勞、情緒激動、暴飲暴食等原因誘發[2]。治療AMI最直接有效的方法是經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)，通過置入支架擴張血管，恢復梗死相關動脈的血流灌注，但術后易出現支架內血栓、出血等并發癥[3]，故術前、術后均需應用抗血小板藥物以防治并發癥的發生。阿司匹林與氯吡格雷聯用是AMI病人PCI術后的標準治療方案，可有效減少術后主要不良心血管事件(major adverse cardiacevents，MACE)，但既往研究指出，部分病人會出現阿司匹林或氯吡格雷抵抗現象，使得治療效果不佳[4-5]。西洛他唑是一種新型多效的抗血小板藥物，也可降低血小板活性[6]。本研究觀察西洛他唑聯合氯吡格雷及阿司匹林對AMI病人PCI術后出血事件及凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2018年5月我院收治的118例AMI病人作為研究對象，按照隨機數字表法分為研究組和對照組，每組59例，兩組病人一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，詳見表1。納入標準：符合AMI診斷標準[7]者，經心電圖及血清生物標志物檢查確診；可行冠狀動脈造影者；符合PCI手術指證者；病人知情并自愿參與此項研究。排除標準：嚴重消化道潰瘍者；精神異常者；凝血功能障礙者；惡性腫瘤者；顱內出血或有出血傾向者；肝腎功能不全者；臨床資料不全者；對本研究中藥物有過敏反應者。本研究獲得我院倫理委員會批準。

表1 兩組病人一般資料比較

1.2 方法 所有病人均行PCI術，術前服用阿司匹林(石藥集團中諾藥業有限公司生產，國藥準字H13023933)和氯吡格雷(Sanofi Winthrop Industrie生產，商品名：波立維，注冊證號X20010041)，術中使用肝素抗凝。術后，對照組使用氯吡格雷、阿司匹林進行治療，氯吡格雷每次75 mg，每日1次，阿司匹林每次300 mg，每日1次；1個月后，氯吡格雷的服用劑量不變，阿司匹林劑量改為每次100 mg，每日1次。術后，研究組在對照組基礎上加用西洛他唑(萬特制藥有限公司生產，國藥準字H20066510)，每次100 mg，每日2次。兩組病人均服用3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 血小板聚集率(platelet aggregation rate，PAR)及血小板平均體積(meam platelet volume，MVP) 治療前及治療3個月后采集病人空腹靜脈血2 mL，置于含枸櫞酸鈉的抗凝試管中，使用血栓彈力圖檢測PAR，使用血常規分析儀檢測MVP。

1.3.2 炎性因子 治療前及治療3個月后使用酶聯免疫吸附測定法檢測血清白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。

1.3.3 心肌酶指標 治療前及治療3個月后采集病人空腹靜脈血3 mL，離心得到血清，使用全自動生化分析儀檢測血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB，CK-MB)和心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)水平。

1.3.4 主要不良心臟事件(MACE) 記錄隨訪1年期間病人出現的再梗死、心絞痛、心力衰竭、心律失常、再次血運重建等。

1.3.5 出血事件 記錄隨訪1年期間病人出血事件的發生情況。出血按照分級標準[8]分為3個等級，臨床可見出血，血紅蛋白濃度下降<30 g/L，為輕微出血；臨床可見出血，血紅蛋白濃度下降30～50 g/L，為小出血；顱內出血或臨床可見出血，血紅蛋白濃度下降>50 g/L，為大出血。

2 結 果

2.1 兩組治療前后PAR及MPV比較 治療后，兩組PAR較治療前下降(P<0.05)，且研究組PAR低于對照組(P<0.05)；而兩組治療前后MPV比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后PAR及MPV比較(±s)

2.2 兩組治療前后炎性因子比較 治療后，兩組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平均較治療前下降(P<0.05)，且研究組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后炎性因子比較(±s)

2.3 兩組治療前后心肌酶水平比較 治療后，兩組CK-MB和cTnT水平較治療前均下降(P<0.05)，且研究組CK-MB和cTnT水平低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后心肌酶水平比較(±s)

2.4 兩組MACE發生率比較 研究組MACE發生率低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組MACE發生率比較 單位：例(%)

2.5 兩組病人出血事件比較 所有病人均未出現大出血情況，研究組輕微出血3例，小出血1例，出血事件發生率為6.78%；對照組輕微出血5例，小出血2例，出血事件發生率為11.86%。研究組出血事件發生率低于對照組，但差異無統計學意義(χ2=0.90，P>0.05)。

3 討 論

PCI術中病人的血管內皮會受到損傷，激活炎性因子而進一步損傷血管內膜，也可激活病人的凝血系統，活化血小板而促進血小板聚集，進而形成血栓[9]。阿司匹林和氯吡格雷是抗血小板聚集的常用藥。阿司匹林可通過抑制環氧化酶-1(cyclooxygenase，COX-1)，降低血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)的合成而降低血小板聚集，進而起到抗血栓的作用[10]。氯吡格雷可選擇性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)與血小板受體結合，同時也可抑制由ADP介導的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)復合物的活化，發揮抗血小板聚集的作用，也可抑制非ADP引起的血小板聚集，對血小板受體的作用是不可逆的，口服可迅速吸收[11]。但阿司匹林和氯吡格雷兩者合用會產生藥物抵抗情況，也會加重消化道出血，影響療效[12]。西洛他唑是一種新型的磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)抑制劑，可通過抑制血小板及血管平滑肌內PDEs的活性，進而增加血小板及血管平滑肌內環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphatec，cAMP)水平，抗血小板聚集，且具有血管擴張、調血脂、抑制血管內膜增生等作用，防止血栓的形成與血管阻塞[13]。本研究結果顯示，治療后研究組PAR明顯低于對照組，與崔鐵軍[14]的研究結果一致。兩組病人治療前后MPV比較差異無統計學意義，說明西洛他唑、氯吡格雷、阿司匹林不會影響病人MPV水平。這可能是因為西洛他唑、氯吡格雷、阿司匹林均有抗血小板聚集的作用，三藥協同作用，通過不同的作用機制多方面降低血小板活性，同時西洛他唑可改善病人對氯吡格雷、阿司匹林的抵抗作用。此外，也有研究表明，西洛他唑可間接促進氯吡格雷通過拮抗P2Y12受體途徑抑制血小板聚集的作用[15]，再次證實三藥聯合效果更佳。有研究顯示，西洛他唑可降低心肌梗死病人PCI術后炎癥反應，可能與其強化抗血小板效應以及穩定內皮功能有關[16]。IL-6可促進C反應蛋白、細胞間黏附分子-1的釋放，加重炎癥反應，也能促進纖維蛋白原合成而參與血栓形成；PCI術中造成血管內皮損傷可促使TNF-α的釋放，TNF-α可破壞內皮細胞結構而引起血管狹窄、血管內膜增生，也可促使凝血因子的釋放而引發血栓[17]。hs-CRP是一種急性非特異性炎癥反應標志物[18]。有研究證實，TNF-α、hs-CRP可作為PCI術后療效的指標，而IL-6與AMI的發病及發展有關[19]。本研究結果顯示，治療后研究組IL-6、TNF-α、hs-CRP水平明顯低于對照組，說明西洛他唑聯合氯吡格雷及阿司匹林可減輕病人的炎癥反應，緩解心肌組織損傷，減少血栓形成，這可能是因為西洛他唑能增加細胞內cAMP水平，抑制核因子活性而降低單核細胞趨化蛋白1，進而降低細胞外基質成分的降解，保護血管內皮，減輕心肌損傷，同時西洛他唑可增加血管平滑肌cAMP水平，通過cAMP信號通路阻斷鈣離子的釋放，使血管平滑肌舒張而擴張血管，繼而恢復血管內皮功能[13]。

CK-MB可促進細胞內能量的轉運和肌肉的收縮，cTnT則可調節肌肉組織的收縮與舒張，是反映心肌功能的標志物[20]。CK-MB、cTnT均為心肌細胞特異性表達酶類，正常情況下，在血清中含量較低，但當發生AMI后，病人心肌細胞受損，會大量釋放進入血液，故可反映AMI病人心肌受損程度[21]。本研究結果顯示，治療后研究組CK-MB、cTnT水平明顯低于對照組，說明西洛他唑聯合氯吡格雷及阿司匹林可減輕病人的心肌損傷，此與董慶峰等[22]研究結果一致。本研究結果還顯示，研究組病人MACE發生率低于對照組，說明西洛他唑聯合氯吡格雷及阿司匹林治療方案可減少血管血栓的形成，降低血管內皮損傷，緩解血管狹窄。這可能是因為病人會對阿司匹林產生生化性抵抗，即使給予推薦劑量治療仍有部分血小板活化，且易引起腸胃出血；病人也會存在氯吡格雷抵抗而致再次血栓形成；而西洛他唑可改善病人對阿司匹林和氯吡格雷產生的抵抗，同時可擴張血管而防止血管阻塞，抑制血管內皮細胞的增殖及內膜增生[22]。隨訪期間，兩組病人出血事件發生率比較差異無統計學意義，說明西洛他唑聯合氯吡格雷及阿司匹林治療方案未增加出血事件，安全性較好。

綜上所述，AMI病人PCI術后應用西洛他唑聯合氯吡格雷及阿司匹林治療，可明顯改善病人凝血功能及心肌酶水平，減輕炎癥反應和心肌損傷，降低主要不良心血管事件發生率，且不增加出血事件。