脂必泰膠囊聯合小劑量阿托伐他汀對不穩定型心絞痛病人血脂水平及外周血調節性T細胞比例的影響

劉 強，張同利，王志偉，宋樹偉，田曉嵐

冠心病的發病率逐年增加。一項美國的研究數據表明，在美國超過20歲的成年人當中，冠心病的發病率為6.2%[1]。而在經濟欠發達的發展中國家，冠心病的發病率要高于這個數值[2]。冠心病是由于動脈粥樣硬化導致冠脈管腔狹窄引起的缺血缺氧性心臟病。高脂血癥是冠心病發生和發展的一個主要危險因素，有效預防和控制血脂異常可以明顯降低心血管病的發生率。他汀類藥物因其具有降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用成為冠心病的治療基石[3]。但是，他汀類藥物在治療過程中也出現了病人不耐受的情況，比如肌病、肝毒性、橫紋肌溶解、高血糖等副作用[4]。脂必泰作為一種中成降脂藥具有較好的臨床療效，并且安全性較高[5-6]。調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)是CD4+T淋巴細胞的一個亞群，在炎癥及動脈粥樣硬化性疾病中發揮著重要的作用[7]。但是，脂必泰膠囊對于冠心病不穩定型心絞痛病人Treg細胞是否具有調節作用并沒有相關研究報道。本研究探討脂必泰膠囊聯合小劑量阿托伐他汀對于不穩定型心絞痛病人外周血Treg細胞比例的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月—2021年6月在丹東市中心醫院全科醫學科和心血管內科診療的不穩定型心絞痛病人90例，隨機分為阿托伐他汀20 mg組、阿托伐他汀40 mg組和阿托伐他汀10 mg聯合脂必泰組，每組30例。3組病人在性別、年齡、體重等一般臨床資料方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經本院醫學倫理委員會批準，所有病人及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入標準 冠心病不穩定型心絞痛診斷參照人民衛生出版社第9版《內科學》[8]診斷標準制定，所有病人經冠狀動脈造影顯示至少1支冠狀動脈狹窄≥50%、年齡≥18歲、依從性好。

1.3 排除標準 6個月內發生過急性心肌梗死或急性心力衰竭；1個月內曾口服過他汀類藥物或脂必泰等降脂類中成藥；惡性腫瘤；嚴重肝、腎功能不全者；急性、慢性感染或發熱；嚴重內分泌疾病；近期使用類固醇激素；不愿參加試驗。

1.4 治療方法 3組病人均給予冠心病基礎藥物治療，包括降壓藥、降糖藥等。阿托伐他汀20 mg組病人口服阿托伐他汀鈣片(輝瑞公司，國藥準字J20070060)每次20 mg，每日1次，睡前服用。阿托伐他汀40 mg組病人口服阿托伐他汀鈣片每次40 mg，每日1次，睡前服用。阿托伐他汀10 mg聯合脂必泰組病人口服阿托伐他汀鈣片每次10 mg，每日1次，睡前服用；脂必泰膠囊(成都地奧九泓制藥廠，國藥準字Z51022196)每次240 mg，每日2次，飯后半小時服用。3組病人均連續治療3個月。

1.5 觀察指標 收集病人的臨床資料，包括性別、年齡、合并癥和病程。觀察兩組病人治療前后外周血Treg細胞比例、血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C]水平變化及治療后不良反應發生情況。

1.6 外周血Treg細胞比例檢測 病人在治療前及治療3個月后復診時進行流式細胞學檢測。用EDTA抗凝試管取外周血2 mL，取抗凝全血100 μL加入流式試管中，分別加入Pacific Blue-CD3抗體(購自美國BD公司，克隆號：UCHT1)、FITC-CD4抗體(購自美國eBioscience公司，克隆號：OKT4)、PE-CyTM7-CD25抗體(購自美國BD公司，克隆號：M-A251)和APC-CD127(購自美國eBioscience公司，克隆號：eBioRDR5)，以相應的同型抗體作為陰性對照，避光孵育30 min；加入2 mL紅細胞裂解液(購自美國BD公司，型號：349202)，避光反應20 min，去上清液；加入2 mL磷酸鹽緩沖液(PBS)，離心洗滌5 min，去上清液；加入PBS溶液500 μL，使用Beckman Coulter GalliosTM流式細胞儀(購自美國貝克曼庫爾特公司)測量和分析樣本。將CD4+、CD25+、CD127-認為是Treg細胞。

2 結 果

2.1 3組病人一般資料比較 3組病人一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組病人一般資料比較

2.2 3組病人血脂水平比較 治療前，3組病人TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后，3組病人TC、TG、LDL-C水平較治療前明顯降低，HDL-C水平較治療前明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療后，與阿托伐他汀20 mg組比較，阿托伐他汀40 mg組和阿托伐他汀10 mg聯合脂必泰組病人TC、TG和LDL-C水平降低更明顯，HDL-C水平升高更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)；與阿托伐他汀40 mg組比較，阿托伐他汀10 mg聯合脂必泰組TG水平降低更明顯，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組病人血脂水平比較(±s)單位：mmol/L

2.3 3組外周血Treg細胞比例比較 3組病人治療前外周血Treg細胞比例比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，阿托伐他汀40 mg組和阿托伐他汀10 mg聯合脂必泰組病人外周血Treg細胞比例明顯高于阿托伐他汀20 mg組，差異均有統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 3組外周血Treg細胞比例比較(±s)單位：%

2.4 3組病人不良反應發生情況比較 阿托伐他汀10 mg聯合脂必泰組肌痛發生率低于阿托伐他汀40 mg組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組不良反應發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

本研究結果顯示，阿托伐他汀10 mg聯合脂必泰的調脂效果優于阿托伐他汀20 mg，與阿托伐他汀40 mg的調脂效果相當，且在降低TG方面要優于單用阿托伐他汀，且不良反應較少。阿托伐他汀10 mg聯合脂必泰能夠提高不穩定型心絞痛病人外周血Treg細胞的比例，其提高Treg細胞比例的能力與阿托伐他汀40 mg相當，且明顯優于阿托伐他汀20 mg。

脂必泰膠囊源自醫圣張仲景的千年古方“澤瀉湯”，其主要成分有紅曲、山楂、白術和澤瀉，是通過現代提取工藝技術研制而成的調脂藥物[9]。阿托伐他汀等他汀類藥物主要通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成來達到降脂作用的[10]。研究顯示，脂必泰膠囊中含有開環和閉環的莫納可林K(monacolin K)，同時還有莫納可林 K的同系物和不飽和脂肪酸[11]。多項研究結果顯示，脂必泰膠囊具有同他汀類藥物相同或更好的調脂效果[10，12-13]。本研究中脂必泰聯合小劑量阿托伐他汀在降低TC和LDL-C方面具有同阿托伐他汀40 mg相似的效果，并且在降低TG方面療效要優于阿托伐他汀40 mg，這與文獻報道相一致[12]。但是脂必泰聯合小劑量阿托伐他汀的不良反應卻明顯減少。這提示脂必泰膠囊聯合小劑量阿托伐他汀比阿托伐他汀40 mg在調脂方面更具有優勢。

冠狀動脈粥樣硬化是一種炎癥性病變，涉及多種白細胞亞群和炎性細胞因子的作用，因此，控制炎癥反應和免疫調節在冠心病的防治方面具有極其重要的作用[14]。Treg細胞屬于CD4+T細胞的一個亞群，具有負性調節炎癥反應的作用。Treg細胞通過分泌白細胞介素-10(IL-10)和轉化生長因子-β(TGF-β)等抗炎因子，或直接與細胞接觸發生抗炎與免疫抑制[15]。阿托伐他汀在冠心病防治方面具有改善血管內皮功能，抑制炎癥反應和上調Treg細胞比例水平從而達到穩定斑塊的作用[16]。本研究結果顯示，阿托伐他汀40 mg組Treg細胞的比例要高于阿托伐他汀20 mg組。這提示高劑量阿托伐他汀調節Treg細胞的能力要優于低劑量阿托伐他汀[16]。脂必泰膠囊聯合小劑量阿托伐他汀在改善血脂的同時，還能夠提高病人外周血Treg細胞的比例，其與阿托伐他汀40 mg組比較無明顯差異。相關的研究結果顯示，脂必泰膠囊能夠降低冠心病病人體內的炎性因子[10，17]，因此，可以推斷脂必泰膠囊可能通過提高Treg細胞比例起到抑制炎癥、調節免疫功能的作用，與阿托伐他汀聯合使用能夠對Treg細胞比例的調節起到協同和增強作用。進一步的研究可探討脂必泰膠囊對Treg細胞免疫功能的調節作用。

綜上所述，脂必泰膠囊聯合小劑量阿托伐他汀與大劑量阿托伐他汀的調脂作用相似，并且可以明顯提高外周血Treg細胞的比例，減輕不穩定型心絞痛病人的炎癥反應，且不良反應較少。