真實世界中免疫與靶向藥物治療不可切除晚期肝癌降期轉化的臨床效果

張曉艷 李作安 沈 陽 陳 平 李劍萍▲

1.南京大學醫學院附屬鹽城第一醫院 鹽城市第一人民醫院腫瘤內科，江蘇鹽城 224003；2.南京大學醫學院附屬鹽城第一醫院 鹽城市第一人民醫院肝膽外科，江蘇鹽城 224003

肝細胞癌起病隱匿，且易于侵犯肝臟的重要脈管系統，多數患者就診時已屬晚期，失去了根治性切除機會，生存預后不佳。 肝癌患者初診時無法手術切除的原因主要包括：肝功能失代償；肝內腫瘤負荷過大手術難以達到R0 切除，或存在肝外轉移；殘肝體積不足；合并脈管癌栓。 而脈管癌栓是導致預后不佳的主要原因， 據報道，44.0%～62.2%的肝細胞癌伴有大血管侵犯導致門靜脈癌栓、肝靜脈癌栓或侵犯膽管形成膽管癌栓，膽管癌栓發生率為0.5%～2.5%[1]。對此類不能切除的脈管癌栓患者，通過轉化治療可使部分患者獲得手術切除的機會，從而改善生存預后。基于此，本研究回顧性分析真實世界中5 例不可切除晚期肝癌患者降期轉化成功后實施手術的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鹽城市第一人民醫院2019年2月至2020年10月收治的5 例晚期肝癌患者的臨床資料。 其中男3例，女2 例；年齡25～63 歲，中位年齡49.6 歲；體重指數21.36～27.55 kg/m2，中位數23.77 kg/m2；美國東部腫瘤協作組體力狀態（Eastern Cooperative Oncology Group-performance status，ECOG PS）評分：0 分者1例，1 分者3 例，2 分者1 例；Child-Pugh 分級：A 級者3例，B 級者2 例。 術前影像學（CTA、MRA、超聲造影）評估：腫瘤位于右肝4 例，左肝1 例；腫瘤伴有門靜脈癌栓3 例，肝靜脈癌栓1 例，膽管癌栓1 例；病原學檢測：乙肝4 例，丙肝1 例。所有患者術后常規病理檢查均為肝細胞肝癌。 本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，患者及家屬均簽署知情同意書，并通過鹽城市第一人民醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①年齡18～65 歲；②經病理或影像學診斷為肝細胞癌；③Child-Pugh A/B 級；④ECOG PS評分0～2 分；⑤均符合中國肝癌分期方案（China liver cancer staging，CNLC）Ⅲa～Ⅲb 期[2]；⑥至少一個可測量病灶（mRECIST 標準），且無肝外轉移；⑦既往未接受免疫或靶向治療。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②肝細胞癌合并肝外遠處轉移；③術后病理學檢查非R0 切除；④既往有肝癌病史者；⑥心、肺、肝、腎等重要臟器功能不全，不能耐受手術者。

1.3 方法

由于是真實世界觀察，因此本研究組患者均接受不同種類的聯合治療，主要聯合方法有以下幾種。

1.3.1 全身治療 本研究患者接受免疫檢查點抑制劑[程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、PDL1]聯合分子靶向藥物[（多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）、抗血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）]治療。

PD-1 抑制劑包括帕博利珠單抗[Keytruda（Key），美國默沙東公司，生產批號：T026661，規格：100 mg/瓶]200 mg，靜脈滴注，每3 周1 次；信迪利單抗[Sintilimab（Sinti），蘇州信達生物有限公司，生產批號：DP2004002，規格：100 mg/瓶]200 mg，靜脈滴注，每3 周1 次。

PD-L1 抑制劑是阿替利珠單抗[Atezolizumab（Atezoli），瑞士羅氏公司，生產批號：H0211B01，規格：1200 mg/瓶]1200 mg，靜脈滴注，每3 周1 次。

多靶點TKI 是侖伐替尼[Lenvatinib（Lenva），日本衛材公司，進口藥品注冊證號：H20180052，規格：4 mg×30 粒/盒]，體重≥60 kg：12 mg/d，體重＜60 kg：8 mg/d，1 次/d，連續服用。

抗VEGFR 包括阿帕替尼[Apatinib（Apati），江蘇恒瑞醫藥有限公司，生產批號：201114KF，規格：0.25 g×30 片/盒]0.25 g/d，1 次/d， 連續服用； 貝伐珠單抗[Be vacizumab（Beva），瑞士羅氏公司，生產批號：H0247B01，規格：100 mg/瓶]15 mg/kg，靜脈滴注，每3 周1 次。

抗病毒治療：本研究乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）患者應用恩替卡韋分散片[Entecavir（ETV），江蘇正大天晴藥業集團股份有限公司，生產批號：H20100019， 規格：0.5 mg×28 片/盒]0.5 mg 口服，1 次/d； 或富馬酸丙酚替諾福韋酯片[Tenofovir（TDF），加拿大Patheon 公司，生產批號：126994，規格：25 mg×30 粒/盒]25 mg 口服，1 次/d； 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）患者應用索磷布韋/維帕他韋片（Epclusa丙通沙，美國Gilead Sciences 公司，生產批號：20SXG032D， 規格：400 mg/100 mg×28 片/盒）400 mg/100 mg 口服，1 次/d，連服12 周。

1.3.2 局部治療 為了提高肝癌的可切除性、增加剩余肝臟體積、提高降期轉化成功效率，可聯合如下方法。①經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）；②經門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）；③外放射治療；④經皮經肝膽管引流術（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）。

1.3.3 手術治療 本研究組患者應以肝功能基礎為前提，根據肝段解剖學分類標準、影像學檢查結果行解剖性肝切除或保留肝實質肝切除術，出、入肝血流阻斷應視腫瘤影像學評估結果及脈管癌栓類型合理選擇，最大程度去除肝癌原發病灶及脈管癌栓。 上述治療方法聯合，每2～3 個周期評估一次，一旦患者達到降期轉化標準，進行手術及術后輔助治療。降期轉化成功標準：①Child-Pugh 評分≤7 分；②ECOG PS 評分≤1 分；③無肝外病變；④可測量腫瘤病灶縮小、壞死或脈管癌栓明顯退縮或失活（門靜脈癌栓：Ⅲ型轉化為Ⅱ型；膽管癌栓：Ⅱb 型轉化為Ⅱa 型）；⑤保留肝臟大血管、主膽管結構完整且剩余肝臟體積充足。

1.4 觀察指標及評價標準

術前指標：腫瘤分期、全身治療周期、局部治療方式、 全身治療不良反應情況及腫瘤指標變化情況；術中指標：手術方式、手術時間、術中出血量、輸血量等情況；術后指標：術后住院時間、隨訪時間、術后并發癥、常規病理、術后輔助治療情況、無瘤生存情況等。

不良反應分級采用美國國家癌癥研究所指定的常見毒性反應分級標準（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0 版進行評估[3]。

隨訪采用門診復查和微信隨訪， 復查甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、血常規、肝功能、病毒載量、增強CT 或MRI 掃描。 術前系統治療期間，每2～3 個周期評估一次，了解腫瘤病灶變化情況及免疫、靶向治療耐受情況。術后1年內每3～4 周隨訪1 次，了解患者術后輔助治療及生存情況。 隨訪時間截至2021年2月。

2 結果

本研究患者術前全身治療3～9 周期，治療相關不良事件可控，患者耐受性較好，無治療相關死亡。不良反應主要包括胃腸道反應1 例、高血壓1 例、蛋白尿1 例、甲減4 例、免疫性肝炎1 例。 聯合治療前后甲AFP 指標降低。 手術方式為左半肝切除術1 例、右半肝切除術4 例，均為腫瘤和癌栓完整切除，相應脈管重建。

手術均順利進行，術后給予常規抗感染、護肝、營養等對癥支持治療。手術歷時中位時間261 min（200～320 min），術中出血量中位數540 ml（200～800 ml），術中成分輸血中位數304 ml（0～580 ml）。常規病理顯示不同比例的殘存癌組織。

隨訪中位時間22.2 周（12～31 周），有胸、腹腔積液者2 例，單純腹腔積液者2 例，肺部感染者1 例，無其他嚴重并發癥；5 例患者均能正常工作、生活，且無腫瘤復發及轉移，無圍手術期死亡。患者術前、術后情況見表1～2。

表1 5 例晚期肝細胞癌患者的術前情況

3 討論

根據GLOBOSCAN 2018年公布的新數據，全球肝癌的每年新發病例84.1 萬，位居惡性腫瘤第6 位，死亡78.2 萬， 居于惡性腫瘤第2 位。 我國肝癌尤為高發， 其發病率和病死率分別占全球的55.4%和53.9%，相關病死率僅次于肺癌，位居第2 位[4-5]。 以外科手術為主的綜合治療是肝癌治療最為有效的手段，但多數肝癌確診時已屬中晚期，失去手術機會，預后不佳。 早期研究顯示肝癌伴門靜脈癌栓患者中位生存期僅2.7 個月，肝癌合并膽管癌栓患者自然病程僅為1～3 個月[1]。 因此，此類患者急需新的治療方案，以提高其生存時間。

近年來隨著以免疫檢查點抑制劑（PD-1、PD-L1）為代表的免疫治療和以抗血管生成（多靶點TKI、VEGFR）為主的靶向治療的“強強聯合”，改變了肝癌系統治療新格局，讓不可切除晚期肝癌患者有了生的希望[6]。研究顯示[7]，PD-1 聯合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝細胞癌的客觀緩解率（objective response rate，ORR）高達50%，中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）達到5.8 個月。 Qin 等[8]研究發現卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼ORR 為44.4%，同時因為聯合治療肝臟相關不良反應率低，為后續手術帶來更多安全保障。 全球多中心Ⅲ期IMbrave150 研究[9-10]中期結果顯示，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗治療晚期肝細胞癌可使總生存率（overall survial，OS）風險降低42%，疾病進展（progression disease，PD）風險降低41%，ORR 達到27%， 效果明顯優于索拉非尼單藥。 解放軍總醫院盧實春教授團隊前瞻性研究[11]發現，伴有大血管侵犯的肝癌患者接受PD-1 聯合侖伐替尼治療后， 整體ORR 為45.5%，DCR 為81.84%；基于影像學評估的轉化成功率為42.4%， 實際手術率為30.3%，術后6個月無復發率為60.0%，該聯合方案臨床獲益明顯。 最新公布的研究結果中，中國亞群患者的中位OS 更是突破24 個月[12]。 研究證明，免疫治療與靶向治療聯用可協同增效，具有“1+1＞2”的效果，且毒副反應并未顯著增加[12]。本研究患者分別應用PD-L1 聯合貝伐珠單抗、PD-1 聯合阿帕替尼、PD-1聯合侖伐替尼等三大主流方案， 轉化降期效果明顯，為后續手術創造機會。

表2 5 例晚期肝細胞癌患者的術后及隨訪情況

肝切除范圍較大而導致剩余肝臟體積過小，是影響根治性切除的主要原因。 為了提高肝癌的可切除性，在全身治療的同時，可聯合局部治療。局部治療誘導的炎癥因子釋放、腫瘤新抗原暴露或可重塑腫瘤免疫微環境，增強免疫治療的抗腫瘤效果[12]。TACE 與放療、靶向治療等聯用可使部分不能一期手術的腫瘤縮小降期后再切除；PVE 經門靜脈栓塞主瘤所在半肝，使剩余肝臟代償性增生后再切除腫瘤；外放射治療是患者等待肝移植期間的一種橋接治療，也是Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者獲得手術機會的希望；PTBD 術前減黃治療，有利于健側肝功能恢復，且IIb 型轉化為IIa 型后方可手術[1]。本研究患者初始不可切除的肝細胞癌，術前通過全身治療聯合局部治療， 達到腫瘤降期轉化，獲得手術根治的機會，使患者生存獲益。

手術治療是肝細胞癌合并脈管癌栓的重要手段， 有研究顯示R0 切除也能提高這類患者的生存時間[13]。 通過靶向、免疫聯合局部治療方案轉化成功率高，降期轉化后再行手術切除，可使患者生存獲益[14-15]。 對于不可切除的晚期肝癌降期轉化成功后均需要積極地手術治療[16]，原因在于：①影像學評估的完全緩解無法確保腫瘤細胞完全失活，及時切除腫瘤可最大限度清除仍有活性的腫瘤細胞；②降期轉化治療后增加接觸腫瘤新抗原的時間，可能會導致免疫治療激活的T 細胞重新進入功能障礙狀態，從而增加腫瘤再次進展的可能； ③及時外科干預可減少免疫+靶向治療頻率，對降低免疫耐受性、藥物毒副作用及經濟毒性有益[17]。 本研究患者經過3～9 周期的聯合治療，患者AFP 不同程度的顯著下降，腫瘤病灶逐漸縮小或壞死液化，或脈管癌栓退縮或失去活性，降期成功后行肝癌根治術，術中出血量、輸血量、手術時間較同類手術未明顯增加。 說明全身治療后再行手術，手術安全性較好。

本研究患者的治療表明，不可切除晚期肝細胞癌可通過免疫與靶向聯合局部治療，待轉化成功后行外科根治性手術，這是目前晚期肝癌綜合治療效果取得顯著進步的重要例證。 肝癌的異質性較大、影像學評估的局限性，病理學檢查應作為免疫聯合靶向治療療效評價的金標準[11]。 本研究患者術后常規病理顯示不同程度的有活性癌組織殘存比例，進一步說明轉化治療后手術切除十分必要和重要。術后對于復發高危患者應繼續給予全身治療或局部治療，可改善患者總體生存時間并降低復發率[18]。 本研究患者術后1 個月開始給予免疫+靶向治療， 每4 周1 次， 治療2～4 個周期，術后隨訪12～31 周未見腫瘤復發或轉移。 具有肝炎背景的肝癌在進行手術切除、微創介入、免疫、靶向等抗腫瘤治療時，均有可能激活肝炎病毒[19]，因此，檢測病毒載量和抗病毒治療要貫穿肝癌術前與術后治療的始終。

綜上所述，對于不可切除的晚期肝癌患者，通過觀察真實世界中使用靶免治療聯合局部治療的降期轉化效果明顯，可以為臨床實踐積累更多的經驗。