右美托咪定聯合羅哌卡因及舒芬太尼在硬膜外分娩鎮痛中的應用效果

楊艷琴 龐 珊 詹靜敏

1.廣東省普寧市人民醫院麻醉科，廣東普寧 515300；2.廣東省普寧市人民醫院手術室，廣東普寧 515300；3.廣東省普寧市人民醫院產科，廣東普寧 515300

分娩疼痛是大多數女性最痛苦的經歷之一，其可能對母親和嬰兒造成諸多潛在的傷害[1-2]。硬膜外分娩鎮痛是最有效的分娩鎮痛方法，不僅可以提供有效的鎮痛，還可以根據情況提供個性化方案[3]。 但是，單純羅哌卡因硬膜外分娩鎮痛也有其缺點， 研究表明，硬膜外分娩鎮痛可導致運動阻滯，第二產程延長，低血壓等風險[4]。為改善鎮痛效果和降低副作用，有學者將阿片類藥物及α2受體激動劑應用于硬膜外分娩鎮痛中，取得一定的效果[5]。 研究表明，舒芬太尼聯合羅哌卡因應用于硬膜外分娩鎮痛中可以減輕副作用，延長其作用時間[6]。 但是，阿片類藥物會增加呼吸抑制、尿失禁、惡心、嘔吐和瘙癢的風險[7]。 右美托咪定是一種新型的高特異性、 高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，除了有鎮靜、止痛功能，還可以降低手術及麻醉過程中交感神經的興奮性及應激反應，延長術后鎮痛時間，對循環及呼吸系統影響較小[8]。 有研究發現，與單用羅哌卡因相比，右美托咪定聯合羅哌卡因可以降低疼痛感，但不會導致運動障礙[9]。 因此，本研究將右美托咪定和舒芬太尼聯合羅哌卡因應用于硬膜外鎮痛中，探討其分娩鎮痛效果及相關副作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2019年6月廣東省普寧市人民醫院收治的93 例實施分娩鎮痛的產婦作為研究對象，按隨機數字表法分為S 組（31 例）、D 組（31 例）和DS 組（31 例）。 三組的年齡、體重及孕齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。 納入標準：①單胎妊娠；②足月妊娠；③接受嘗試自然分娩。 排除標準：①年齡＜18 歲；②合并內分泌疾病、肥胖、高血壓或低血壓；③產道畸形；④重要器官障礙；⑤凝血功能障礙；⑥胎兒畸形；⑦對研究藥物過敏。此外，如果硬膜外麻醉失敗、硬膜外導管脫落或分娩進展迅速發生（分娩時間＜120 min），會在最終分析過程中排除。 所有患者及其家屬均知情同意；本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

表1 三組產婦的一般資料（±s）

表1 三組產婦的一般資料（±s）

組別 例數 年齡（歲） 體重（kg） 孕齡（周）S 組D 組DS 組F 值P 值31 31 31 28.3±4.1 29.3±3.8 27.8±3.8 1.00 0.37 65.36±8.87 65.67±6.34 69.15±8.28 2.15 0.12 38.53±1.04 38.30±1.09 38.88±0.83 2.74 0.07

1.2 方法

三組產婦均采用硬膜外注射，所有麻醉操作均由經驗豐富的麻醉醫師進行。當宮頸擴張達到3 cm 時，產婦取左側臥位，在L3～4椎間隙進行穿刺，確認穿刺針進入硬膜外腔后，將硬膜外導管置入硬膜外腔2～3 cm。 注入1%利多卡因3 ml 5min 后，確認無全脊麻和局麻藥毒性。 D 組加入10 ml 0.1%羅哌卡因（阿斯利康公司生產，生產批號LBSH）+0.5 μg/ml 右美托咪定（揚子江藥業集團生產，生產批號19021531）混合液，S 組加入10 ml 0.1%羅哌卡因+0.5 μg/ml 舒芬太尼（人福醫藥有限公司生產，生產批號：91A10261）混合液，DS 組加入10 ml 0.1%羅哌卡因+0.25 μg/ml右美托咪定+0.25 μg/ml 舒芬太尼混合液。連接硬膜外導管及鎮痛泵行患者自控鎮痛（patient controlled analgesia，PCA）， 背景劑量為7 ml/h （PCA 劑量為4 ml/次，鎖定30 min），阻滯平面控制在T10以下。 如果發生低血壓（90/60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），患者取左側臥位或應用血管活性藥物。胎兒娩出后停止給藥，拔出硬膜外導管。

1.3 觀察指標及評價標準

①比較三組產婦監測麻醉前、麻醉后5、10、20、30、60、90、120 min（T0～T7）的疼痛情況，采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）[10]評估，總分0～10 分，0 分無疼痛，10 分為最嚴重的疼痛。 ②記錄三組產婦剖宮產率，第一產程、第二產程、第三產程持續時間，記錄5 min Apgar 評分，記錄麻醉起效時間（給藥后產婦VAS 評分最少降低1 分），統計鎮痛泵顯示單次負荷量推注次數（bolus）以及總的麻醉藥用量。③記錄低血壓（收縮壓＜90 mmHg 或＜30%基礎值），心動過緩（心率＜60 次/min），惡心、嘔吐、寒戰和瘙癢等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 統計學軟件進行數據分析， 計量資料用均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析， 組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗， 以P＜0.05 為差異有統計學意義； 計數資料采用率表示，組間整體比較采用χ2檢驗，兩兩比較采用Bonferroni 方法校正，檢驗水準α=原α 水平/比較次數，即0.05/3=0.017。

2 結果

2.1 三組產婦不同時間點VAS 評分的比較

三組T0的VAS 評分比較， 差異無統計學意義（P＞0.05）。 組內比較，三組產婦T1～T7的VAS 評分均低于T0，差異有統計學意義（P＜0.05）。 組間比較，DS組T1、T3～T7的VAS 評分低于S 組、D 組， 差異有統計學意義（P＜0.05）；DS 組及D 組T3的VAS 評分低于S組，差異有統計學意義（P＜0.05）；三組產婦T2時的VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表2 三組產婦不同時間點VAS 評分的比較（分，±s）

表2 三組產婦不同時間點VAS 評分的比較（分，±s）

注 與S 組比較，aP＜0.05；與D 組比較，bP＜0.05；與同組T0 時間點比較，cP＜0.05

組別 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 S 組（n=31）D 組（n=31）DS 組（n=31）F 值P 值8.30±1.89 8.02±0.74 8.09±1.59 1.14 0.33 6.32±1.79c 5.93±0.99c 5.08±0.87abc 12.59＜0.01 4.12±1.08c 4.01±1.67c 3.88±1.21c 2.17 0.14 3.33±0.86c 2.97±1.36ac 2.65±0.74abc 4.41 0.02 2.47±1.05c 2.26±1.13c 1.69±0.62abc 5.39 0.01 2.58±0.87c 2.42±1.48c 1.87±0.90abc 6.28＜0.01 2.65±0.65c 2.51±0.72c 1.78±0.60abc 8.43＜0.01 2.71±0.88c 2.76±1.18c 1.97±0.68abc 8.24＜0.01

2.2 三組產婦及新生兒情況的比較

三組產婦的剖宮產率、產程及新生兒出生5 min Apgar 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3～4）。

表3 三組產婦剖宮產及新生兒情況的比較

表4 三組產婦產程的比較（min，±s）

表4 三組產婦產程的比較（min，±s）

組別 第一產程 第二產程 第三產程 總產程S 組（n=27）D 組（n=28）DS 組（n=28）F 值P 值356.23±33.98 338.68±49.55 341.39±31.64 2.32 0.10 40.13±7.53 39.03±6.89 43.22±6.12 2.91 0.06 9.37±2.58 9.74±2.89 10.83±3.02 2.17 0.12 405.73±36.64 387.45±39.14 395.44±31.25 2.03 0.14

2.3 三組產婦鎮痛情況的比較

DS 組的麻醉起效時間短于S 組、D 組，麻醉用藥總劑量少于S 組、D 組，bolus 次數少于S 組、D 組，差異有統計學意義（P＜0.05）；且D 組的麻醉起效時間短于S 組， 麻醉用藥總劑量少于S 組，bolus 次數少于S組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。

表5 三組產婦鎮痛情況的比較（±s）

表5 三組產婦鎮痛情況的比較（±s）

注 與S 組比較，aP＜0.05；與D 組比較，bP＜0.05

組別 起效時間（min） 總劑量（ml） bolus 次數S 組（n=31）D 組（n=31）DS 組（n=31）F 值P 值15.32±4.87 13.73±2.76a 10.33±2.63ab 25.92＜0.01 56.40±13.4 36.58±8.88a 24.05±8.28ab 43.89＜0.01 2.56±0.7 1.64±1.04a 1.01±0.84ab 23.60＜0.01

2.4 三組產婦不良事件發生情況的比較

三組均無心動過緩和嘔吐的發生，三組產婦不良事件總發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），且兩兩比較，DS 組的不良事件總發生率低于S 組，差異有統計學意義（P＜0.017）（表6）。

表6 三組產婦不良事件發生情況的比較（例）

3 討論

理想的硬膜外鎮痛除了為產婦提供滿意的鎮痛效果，且需無運動阻滯、惡心、嘔吐、瘙癢和胎兒窘迫等副作用。 阿片類藥物為常規的硬膜外鎮痛輔助藥物，其副作用也不容忽視，研究表明，硬膜外應用阿片類藥物會增加呼吸抑制、尿潴留、惡心、嘔吐和瘙癢等不良反應的發生率[6]。 右美托咪定聯合羅哌卡因已成功用于硬膜外分娩鎮痛，副作用較少[9,11]。 右美托咪定的鎮痛作用尚不完全清楚。 有學者[12]推薦硬膜外給藥，因為右美托咪定的鎮痛作用主要是在脊髓水平介導的，右美托咪定給藥后能迅速通過腦脊液結合脊髓中α2受體[13]，通過脊髓上位水平使藍斑核以及投射到脊髓下行的去甲腎上腺素通路突觸前膜去極化，抑制突觸前膜P 物質和其他傷害性肽類的釋放，抑制后角傷害類物質的傳遞來實現其鎮痛效果，同時通過抑制腺苷酸環化酶活性，激活鉀離子通道，使細胞超極化，而抑制電壓門控鈣離子通道進行鎮痛[14]。 同時研究表明，右美托咪定與舒芬太尼在硬膜外用藥上顯示有協同作用[15]，所以本研究嘗試將右美托咪定與舒芬太尼聯合應用于硬膜外分娩鎮痛中，結果顯示，DS 組的麻醉起效時間短于S 組、D 組， 麻醉用藥總劑量少于S組、D 組，bolus 次數少于S 組、D 組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示對比單獨使用右美托咪定或舒芬太尼作為輔助用藥應用于硬膜外分娩鎮痛，聯合用藥組可以縮短起效時間，減少舒芬太尼的用量，減少bolus次數。

0.5 μg/ml 右美托咪定和0.5 μg/ml 的舒芬太尼是臨床常用的硬膜外劑量。在本研究中，將0.1%羅哌卡因+0.25 μg/ml 右美托咪定+0.25 μg/ml 舒芬太尼與0.1%羅哌卡因+0.5 μg/ml 右美托咪定或0.5 μg/ml 舒芬太尼應用于硬膜外分娩鎮痛，對比其鎮痛效果及安全性。研究表明[11]，硬膜外分娩鎮痛最佳濃度是0.5 μg/ml的右美托咪定復合0.1%的羅哌卡因。 因此，本研究選擇0.5 μg/ml 右美托咪定作為羅哌卡因的輔助用藥應用于硬膜外分娩鎮痛。同時，與單純硬膜外腔注射10 μg右美托咪定或20 μg 舒芬太尼相比較，聯合注射5 μg右美托咪定和10 μg 舒芬太尼可以降低不良事件發生率并延長鎮痛時間。 因此，選擇0.25 μg/ml 右美托咪定+0.25 μg/ml 舒芬太尼做為羅哌卡因硬膜外分娩鎮痛的輔助用藥。 本研究結果顯示，DS 組T1、T3～T7的VAS 評分低于S 組、D 組，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示在硬膜外分娩鎮痛中，與羅哌卡因單獨聯合舒芬太尼或右美托咪定相比，三者聯合可以顯著提高鎮痛效果。

在不良事件發生率發面，三組產婦不良事件總發生率比較，差異有統計學意義（P＜0.05），且兩兩比較，DS 組的不良事件總發生率低于S 組， 差異有統計學意義（P＜0.017）。 有學者研究表明[16]，硬膜外應用舒芬太尼可以增加產婦瘙癢的概率，并且隨著舒芬太尼劑量增加而增加，另一項研究顯示，硬膜外應用舒芬太尼及右美托咪定混合物， 可以明顯降低瘙癢的發生率[17]，本研究與其結果相似。 本研究結果顯示，三組產婦的剖宮產率、 產程及新生兒出生5 min Apgar 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與國內外的研究一致[18-19]。 提示右美托咪定與舒芬太尼聯合作為硬膜外分娩鎮痛的輔助用藥與指南推薦的藥物一樣，對產婦和新生兒無明顯不良反應。

目前的研究尚有一定的局限性。 首先本研究僅調查0.25 μg/ml 右美托咪定和0.25 μg/ml 舒芬太尼作為0.1%羅哌卡因的輔助用藥，因此，進一步研究需要選用不同濃度右美托咪定復合舒芬太尼作為硬膜外分娩鎮痛的輔助用藥。其次，本研究是一項單中心臨床試驗的初步結果， 應通過大規模多中心研究進行驗證。第三，盡管右美托咪定已作為硬膜外輔助用藥應用于臨床實踐中，并且無明顯不良反應，但仍然未準入應用于硬膜外， 故在術前談話中告知產婦及家屬右美托咪定適用范圍， 取得其了解同意并簽字后方進行實驗。最后，目前未進行拉姆齊鎮靜量表評估， 所以右美托咪定對鎮靜狀態的影響需要進一步研究。

綜上所述， 本研究以0.25 μg/ml 右美托咪定和0.25 μg/ml 舒芬太尼作為0.1%羅哌卡因的輔助用藥用于硬膜外分娩鎮痛。合用藥組鎮痛效果好，起效快，減少局麻藥的用量，與舒芬太尼（0.5 μg/ml）組相比，瘙癢率降低。此外，與右美托咪定（0.5 μg/ml）組相比，聯合用藥組運動障礙發生率降低。本研究的結果表明右美托咪定與舒芬太尼聯合應用提高硬膜外分娩鎮痛時羅哌卡因的有效性。