中性粒細胞/淋巴細胞比值在多發性硬化和視神經脊髓炎譜系疾病中的鑒別診斷價值

段正昊， 馮 娟

多發性硬化(multiple sclerosis,MS)和視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD)均屬于中樞神經系統脫髓鞘疾病[1,2]。MS和NMOSD雖然致病機制不同，但外周炎癥反應是二者致病的關鍵環節[3]。MS和NMOSD臨床表現高度相似不利于鑒別診斷，特異性抗體檢測及腦脊液寡克隆帶檢測成本高、檢測周期長，臨床應用受到一定限制。故迫切需要一種簡便易行的鑒別診斷方法。中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)是一種新型的炎癥標志物，相比于單純白細胞和中性粒細胞更能反應人體炎癥狀態，常被用于評估人體外周炎癥水平[4]。NLR被證實同許多自身免疫性疾病相關，例如系統性紅斑狼瘡、炎性腸病[5]、類風濕性關節炎[6]等。NLR同MS和NMOSD的病情活動度存在相關性，但尚無研究討論NLR是否可用與MS和NMOSD的鑒別診斷。本文主要探討NLR在NMOSD和MS鑒別診斷方面的臨床價值。

1 研究方法

1.1 研究對象 選取2017年-2021年就診于中國醫科大學附屬盛京醫院神經內科的MS和NMOSD患者，將其分為MS組和NMOSD組。其中MS患者診斷滿足《2018多發性硬化診斷專家共識》MS診斷標準[7]，NMOSD診斷滿足《中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南》NMOSD診斷標準[8]。下列情況應當排除：(1)非臨床初次發作；(2)合并可能影響NLR結果的疾病，例如感染性疾病、風濕免疫病、腫瘤；(3)患者采血前正在應用激素或免疫抑制劑；(4)合并嚴重肝、腎、心腦血管疾病；(5)膠質纖維酸性蛋白抗體(Glial fibrillary acidic protein antibody,GFAP-Ab)、抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋抗體(Anti-myelinating oligodendrocyte glycoprotein antibody,MOG-Ab)等其他自身免疫性抗體陽性；(6)合并精神疾病；(7)妊娠；(8)臨床資料不完整。最終納入MS患者28例，NMOSD患者33例。并選取年齡、性別匹配的健康人50名作健康對照(Healthy control,HC)。

1.2 研究方法 患者于激素沖擊前進行入院常規血生化檢查。收集全部MS和NMOSD患者的基本臨床信息及生化檢查資料。基本臨床信息包括年齡、性別、擴展殘疾狀況評分(Expanded Disability Status Scale,EDSS)等。生化檢查包括：血常規、肝功能、腎功能、風濕免疫指標等。并根據血常規的中性粒細胞計數和淋巴細胞計數計算NLR。

2 結 果

2.1 MS、NMOSD和健康人臨床資料差異 與NMOSD相比，MS患者的淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞水平更高，但年齡、NLR和EDSS則明顯偏低。MS患者的年齡、性別比例、淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞與健康人無統計學差異，而白細胞、中性粒細胞、NLR水平則明顯升高(見表1)。

表1 MS、NMOSD和HC的臨床資料對比

2.2 NLR鑒別MS和NMOSD的ROC分析 以NLR作為變量繪制ROC曲線，經計算曲線下面積(Area under the curve,AUC)為0.796(P<0.001,95%CI0.685～0.907)，NLR最佳截斷值為2.84，靈敏度為63.6%，特異度為92.3%(見圖1)。

圖1 NLR鑒別MS和NMOSD的受試者工作特征曲線

3 討 論

血常規是臨床中最常用的檢驗項目，可在一定程度上評估機體的炎癥狀態。目前常用單純白細胞計數和中性粒細胞計數初步評估機體炎癥狀態，但它們常受到環境和應激等多種因素的影響。NLR是中性粒細胞計數和淋巴細胞計數的比值，可反映兩種淋巴細胞的變化情況，在機體炎癥評估方面具有更高的穩定性[9]。MS和NMOSD臨床中均可表現為視神經炎和脊髓炎相關癥狀。雖然MS常出現單側視神經炎表現，脊髓MRI常提示短節段受累[10]，但仍有15%的NMOSD患者可出現短節段脊髓炎[11]，這給兩者的鑒別診斷帶來了一定的困難。MS和NMOSD均屬于中樞神經系統脫髓鞘疾病，異常的免疫反應在二者的致病機制中均起到關鍵作用[12]。MS和NMOSD在致病機制方面有所不同，因此外周免疫狀態和白細胞構成方面可能存在差異。

既往研究顯示，MS和NMOSD患者急性期NLR較健康人均有升高[13,14]。進入緩解期后，MS和NMOSD患者的NLR較急性期會有明顯降低[12]。有學者支持NLR同MS和NMOSD患者的神經功能缺損程度相關[14,15]，并可用于評估疾病活動度，預測復發風險[16]。但也有研究認為，NLR無法評估MS和NMOSD病情嚴重程度及復發風險[17,18]。造成上述研究結果差異的原因可能是回顧性研究的選擇偏倚以及納入排除標準的不同。

本文研究結果提示，MS的NLR雖高于健康對照組，與既往研究結果類似。但MS組患者NLR明顯低于NMOSD組，提示兩種中樞神經系統脫髓鞘疾病的外周炎癥狀態可能存在不同。ROC曲線分析結果提示，NLR可用于MS和NMOSD的鑒別，具有較高的鑒別診斷價值。NLR≥2.84時為鑒別二者的最佳截斷值，具有較高特異度。這提示視神經炎或脊髓炎表現的患者若NLR≥2.84則高度提示NMOSD而非MS。對于無條件檢測AQP4-Ab時，NLR可作為初步鑒別的標志物，具有一定臨床價值。因為目前尚無探討NLR在MS和NMSOD患者中的差異，亦無研究探討NLR在二者鑒別診斷方面的價值，所以本文的研究結果是對現有研究的補充與完善。但由于客觀條件限制，本研究納入樣本較少且為單中心開放性研究，可能存在一定的選擇偏倚。因此本文結論仍需多中心大樣本研究進行驗證。