肌萎縮側(cè)索硬化中的臂叢神經(jīng)受累3例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

付佩彩， 葉 盛， 毛志娟， 李志軍

肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是一種快速進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床特征同時(shí)影響上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(LMN、UMN)，并導(dǎo)致進(jìn)行性肌肉萎縮和無(wú)力。兩種不同的過(guò)程可能同時(shí)或者相互獨(dú)立的影響ALS的發(fā)生發(fā)展：“順行死亡(dying-forward)”認(rèn)為在ALS中谷氨酸興奮毒性介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性自皮質(zhì)開(kāi)始向下順行性進(jìn)展；而“逆行死亡(dying-back)”則認(rèn)為ALS是一種遠(yuǎn)端軸索變性[1]，并逆行進(jìn)展至胞體。外周軸突丟失和神經(jīng)肌肉接頭破壞被認(rèn)為是ALS患者殘疾的主要決定因素，是ALS病因級(jí)聯(lián)反應(yīng)中最早的事件之一[2]。近期小樣本研究提示ALS患者臂叢MR可見(jiàn)C5、C6和C7神經(jīng)根T2高信號(hào)和體積改變，進(jìn)一步支持周圍神經(jīng)系統(tǒng)可能參與了ALS病理級(jí)聯(lián)系統(tǒng)[3]，而既往當(dāng)臂叢/腰骶叢MR顯示神經(jīng)根彌漫性增厚和T2信號(hào)強(qiáng)度增加時(shí)，這些異常往往被認(rèn)為支持炎性神經(jīng)病(如CIDP、MMN)的診斷[4]。因此，認(rèn)識(shí)ALS患者中臂叢神經(jīng)受累的現(xiàn)象，對(duì)于進(jìn)一步加深對(duì)ALS不同臨床表型的認(rèn)識(shí)以及探討可能的炎癥免疫機(jī)制在ALS的進(jìn)程中的作用有著很大的幫助?，F(xiàn)報(bào)道3例就診于華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科的ALS患者，臂叢MRI可見(jiàn)類似于炎性神經(jīng)病的變化，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高對(duì)ALS中臂叢受累的識(shí)別與診斷。

1 病例報(bào)道

病例1：患者女，48歲，因“進(jìn)行性四肢無(wú)力1 y，加重伴言語(yǔ)不清，飲水嗆咳5 m”就診。患者于2020年12月出現(xiàn)雙上肢無(wú)力，以左側(cè)為重。2021年3月因左下肢骨折臥床修養(yǎng)4 m，期間發(fā)現(xiàn)雙手肌肉萎縮，并逐漸出現(xiàn)吐詞不清，間斷飲水嗆咳。骨折愈合后發(fā)現(xiàn)雙下肢無(wú)力萎縮。后患者癥狀逐漸加重，11月份出現(xiàn)雙上肢不能抬舉，言語(yǔ)不清以及飲水嗆咳，并出現(xiàn)全身肉跳。無(wú)家族史。體格檢查：構(gòu)音障礙，舌肌萎縮并可見(jiàn)纖顫，咽反射存在；右上肢近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端4級(jí)，左上肢及雙下肢肌力4級(jí)，四肢腱反射亢進(jìn)，雙側(cè)Hoffman征(+)，雙下肢Babinski征(+)，雙側(cè)上肢肌、下肢肌肌肉萎縮，右側(cè)腓腸肌，左側(cè)肩胛肌可見(jiàn)束顫；感覺(jué)(-)。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查正常，風(fēng)濕、類風(fēng)濕、免疫、血管炎、骨髓瘤、腫瘤篩查均陰性。腦脊液未見(jiàn)異常。血清腦脊液神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、郎飛結(jié)抗體、副腫瘤抗體陰性。神經(jīng)傳導(dǎo)示雙側(cè)正中、尺神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential，CMAP)波幅減明顯低。針極肌電圖顯示雙側(cè)上肢肌、下肢肌、胸段脊旁肌、斜方肌、舌肌可見(jiàn)自發(fā)電位；雙側(cè)上肢肌、下肢肌、胸鎖乳突肌可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)單位電位(Motor Unit Action Potential，MUAP)時(shí)限明顯增寬，提示廣泛的急性神經(jīng)源性損害合并慢性神經(jīng)再生表現(xiàn)。臂叢MR提示雙側(cè)C6神經(jīng)根T2高信號(hào)(見(jiàn)圖1A)。肺功能示最大通氣量輕度下降。ALS相關(guān)基因陰性。結(jié)合患者臨床(延髓、頸段和腰骶段LMN+UMN損害)和電生理(延髓、頸胸腰骶LMN損害)表現(xiàn)，根據(jù)修訂后的El Ecorial標(biāo)準(zhǔn)[5]，診斷為臨床肯定ALS，給與利魯唑以及依達(dá)拉奉治療，目前在隨訪中。

圖1 病例典型臂叢影像圖及RNS圖 A：Case 1；B：Case 2；C：Case 3；D：RNS(Case 3)示左腋神經(jīng)低頻刺激遞減>10%

病例2：患者男，54歲，因“雙上肢無(wú)力伴雙手肌肉萎縮1 y半”就診?；颊哂?019年12月出現(xiàn)雙上肢無(wú)力，考慮“頸椎病”，于2020年3月行“頸椎手術(shù)”。術(shù)后患者無(wú)力癥狀進(jìn)行性加重，出現(xiàn)雙手肌肉萎縮，伴有肉跳，吞咽偶有嗆咳，間斷呼吸費(fèi)力。既往無(wú)特殊病史。體格檢查：舌肌萎縮，咽反射存在。雙上肢近端肌力4級(jí)，遠(yuǎn)端3級(jí)，腱反射亢進(jìn)，雙手雙側(cè)肩胛肌、肱二頭肌、骨間肌、魚(yú)際肌可見(jiàn)萎縮，右側(cè)肱二頭肌可見(jiàn)束顫，雙側(cè)Hoffman征(+)；雙下肢肌力5級(jí)，腱反射亢進(jìn)，雙下肢Babinski征(+)；感覺(jué)(-)。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查正常，風(fēng)濕、類風(fēng)濕、免疫、血管炎、骨髓瘤全套、甲狀腺功能、病毒、重金屬、腫瘤篩查均陰性。腦脊液未見(jiàn)異常。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、郎飛結(jié)抗體、副腫瘤抗體均陰性。神經(jīng)傳導(dǎo)示左側(cè)正中、尺神經(jīng)CMAP波幅減明顯低。針極肌電圖顯示雙側(cè)上肢肌、下肢肌、斜方肌、胸10、11脊旁肌可見(jiàn)自發(fā)電位，同時(shí)雙側(cè)上肢肌、下肢肌可見(jiàn)MUAP時(shí)限明顯增寬，提示廣泛神經(jīng)源性損害表現(xiàn)。重復(fù)頻率電刺激(repeating nerve stimulation，RNS)(-)。臂叢MR提示雙側(cè)C7臂叢神經(jīng)增粗，右側(cè)腋窩區(qū)臂叢部分變細(xì)(見(jiàn)圖1B)。頭、腰骶神經(jīng)叢MR未見(jiàn)異常。頸椎MR示頸椎術(shù)后改變。胸腹部CT未見(jiàn)異常。肯尼迪基因(-)；ALS相關(guān)基因陰性。結(jié)合患者臨床(延髓、頸段LMN+頸腰骶段UMN)和電生理(延髓、頸胸腰骶LMN損害)表現(xiàn)，診斷為臨床擬診ALS，不排除合并臂叢神經(jīng)炎性改變，給與患者丙球治療、利魯唑以及依達(dá)拉奉治療，患者自感無(wú)力癥狀稍好轉(zhuǎn)。3 m后隨訪，患者癥狀再發(fā)加重，原雙上肢無(wú)力癥狀進(jìn)一步加重，伴有雙下肢無(wú)力，夜間呼吸費(fèi)力。肺功能示中重度限制性肺通氣功能障礙，給與輔助通氣。目前仍在隨訪中。

病例3：患者男，31歲，因“漸進(jìn)性頸部及雙上肢無(wú)力6 m余”就診。患者于2020年9月左右開(kāi)始出現(xiàn)頸部無(wú)力、抬頭困難，逐漸加重并出現(xiàn)雙上肢無(wú)力、肌肉萎縮，右上肢為重。伴有講話鼻音、咳嗽無(wú)力、肉跳等癥狀。既往無(wú)特殊病史。體格檢查：講話鼻音，豎頸無(wú)力，舌肌無(wú)萎縮，咽反射減弱。雙上肢近端肌力3-級(jí)，遠(yuǎn)端4級(jí)，雙側(cè)肩胛肌以及肱二頭肌可見(jiàn)肌肉萎縮，右側(cè)明顯，腱反射消失。下肢肌力正常，腱反射等低。感覺(jué)(-)，病理征(-)。實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查正常，病毒、風(fēng)濕、類風(fēng)濕、免疫、血管炎、補(bǔ)體、骨髓瘤、腫瘤篩查均陰性。腦脊液未見(jiàn)異常。神經(jīng)節(jié)苷脂抗體、郎飛結(jié)抗體、重癥肌無(wú)力抗體、副腫瘤抗體均陰性。CK 340 U/L(參考值≤190)。新斯的明試驗(yàn)(-)。臂叢MR提示左側(cè)C5-8神經(jīng)根增粗水腫及粗細(xì)不均，右側(cè)C5神經(jīng)根變細(xì)萎縮(見(jiàn)圖1C)。頭頸椎MR未見(jiàn)異常。胸腹部CT未見(jiàn)異常。神經(jīng)傳導(dǎo)示左側(cè)正中、肌皮、腋神經(jīng)CMAP波幅減明顯低。針極肌電圖顯示雙側(cè)上肢肌，胸段脊旁肌可見(jiàn)自發(fā)電位；雙側(cè)上肢肌、下肢肌、胸鎖乳突肌可見(jiàn)MUAP時(shí)限增寬，提示廣泛神經(jīng)源性損害。RNS顯示左腋神經(jīng)低頻刺激遞減10%以上(見(jiàn)圖1D)。結(jié)合患者臨床(延髓和頸段LMN損害)和電生理(延髓，頸胸腰骶LMN損害)表現(xiàn)，考慮診斷為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元綜合征，進(jìn)行性肌萎縮(PMA)可能，不排除合并臂叢神經(jīng)炎性改變(肌皮、腋神經(jīng)CMAP波幅減低+影像學(xué)改變)。給與丙球+激素治療，患者自覺(jué)豎頸力量較前好轉(zhuǎn)，雙上肢肌力較前稍改善。2 m后復(fù)診，患者癥狀在短暫好轉(zhuǎn)后進(jìn)一步加重，并出現(xiàn)呼吸困難，給與輔助通氣維持。完善基因檢測(cè)提示FUS基因雜合突變(chr16：31202739：c.1558C>T，p.R520C)。患者沒(méi)有家族史，考慮為新發(fā)突變。最終診斷為確診的ALS(FUS基因已知的致病突變p.R520C突變)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

應(yīng)用檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)以及萬(wàn)方、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索截至2022年1月的ALS患者臂叢和/或腰骶神經(jīng)根異常的相關(guān)文獻(xiàn)。共檢索到2篇文獻(xiàn)共計(jì)24例關(guān)于ALS患者臂叢異常的報(bào)道，2例關(guān)于ALS患者腰骶神經(jīng)根異常強(qiáng)化病灶報(bào)道，結(jié)合本篇報(bào)道3例病例，共29例相關(guān)病例(見(jiàn)表1)。國(guó)內(nèi)僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道ALS患者合并卡壓性臂叢損傷的報(bào)道，故剔除。ALS診斷主要基于修訂后的El Ecorial標(biāo)準(zhǔn)[5]，即患者癥狀以及典型的電生理表現(xiàn)而確定。

表1 ALS患者伴臂叢/腰骶神經(jīng)根異常臨床特征

3 討 論

ALS患者的臂叢損害國(guó)內(nèi)外少見(jiàn)報(bào)道。結(jié)合我們的病例以及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)ALS患者確實(shí)存在影像學(xué)上臂叢神經(jīng)根C5、C6和C7的T2高信號(hào)和體積改變[3]。我們報(bào)道的3例患者均以上肢受累為首發(fā)癥狀。同時(shí)，與文獻(xiàn)中報(bào)道的病例一樣，3例患者均存在活躍的上肢下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的臨床和神經(jīng)生理學(xué)證據(jù)，腦脊液蛋白陰性。神經(jīng)根受累的分布主要在C5～C7神經(jīng)根，表現(xiàn)為形態(tài)學(xué)上的增粗以及T2高信號(hào)，雙側(cè)神經(jīng)根間無(wú)明顯差別。通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)，C6為最常受累的神經(jīng)根，其次為C7和C5；神經(jīng)根T2信號(hào)強(qiáng)度與上肢肌力評(píng)分進(jìn)展率相關(guān)[3]。神經(jīng)根信號(hào)強(qiáng)度可能是疾病活動(dòng)和疾病的結(jié)構(gòu)相關(guān)性指標(biāo)之一，認(rèn)為周圍神經(jīng)系統(tǒng)參與了以血神經(jīng)屏障功能障礙以及華勒氏變性導(dǎo)致的繼發(fā)性炎癥為特征的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。另有2例ALS患者報(bào)道了腰骶神經(jīng)根強(qiáng)化[6,7]，同時(shí)伴有腦脊液蛋白輕度增高，也推測(cè)認(rèn)為內(nèi)皮破壞和華勒氏變性引起的炎癥導(dǎo)致神經(jīng)根部的增強(qiáng)，而不是原發(fā)性免疫反應(yīng)所導(dǎo)致。

神經(jīng)炎癥是許多神經(jīng)退行性疾病的重要致病因素，包括ALS。越來(lái)越多的報(bào)道表明，外周神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和內(nèi)皮功能障礙參與了ALS的病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而表現(xiàn)出遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)軸索和周圍神經(jīng)受累：如3例患者均存在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)CMAP波幅減低；例3患者存在腋神經(jīng)RNS陽(yáng)性，支持神經(jīng)肌肉接頭受累；例4患者在早期以下肢感覺(jué)癥狀為突出表現(xiàn)，后期逐漸出現(xiàn)其它的運(yùn)動(dòng)癥狀和電生理證據(jù)而最終確診[8]。在ALS的SOD1小鼠模型中，有證據(jù)表明早期內(nèi)皮損傷可能先于神經(jīng)元變性和整個(gè)疾病過(guò)程中血腦屏障的超微結(jié)構(gòu)變化[9]。因此，臂叢神經(jīng)根/腰骶神經(jīng)根T2信號(hào)強(qiáng)度和體積的增加并不能排除ALS的診斷。

既往認(rèn)為，臂叢MRI顯示神經(jīng)根彌漫性增厚和T2信號(hào)強(qiáng)度增加時(shí)，這些異常往往支持炎性神經(jīng)病(CIDP、MMN)的診斷。最近研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥性神經(jīng)病平均神經(jīng)根的大小均較ALS患者明顯增粗[4]。那么，ALS患者合并的臂叢損害是否能用二元論來(lái)解釋？答案是否定的。從本組病例以及復(fù)習(xí)文獻(xiàn)相關(guān)的病例發(fā)現(xiàn)：(1)這一組患者無(wú)相應(yīng)臂叢損害或者其它炎性周圍神經(jīng)病變的臨床癥狀體征，包括局灶性感覺(jué)障礙等；(2)除了影像學(xué)的改變，腰穿正常，電生理無(wú)脫髓鞘損害證據(jù)，無(wú)其它支持炎癥神經(jīng)病的依據(jù)；(3)縱觀疾病的發(fā)展全貌，最終的疾病發(fā)展符合ALS發(fā)展進(jìn)程。所以，臂叢受累作為ALS發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中出現(xiàn)的一個(gè)異常的影像學(xué)變化是合理的。后期可通過(guò)大樣本量的觀察來(lái)進(jìn)一步來(lái)驗(yàn)證。ALS患者肌肉核磁提示岡上肌肌肉改變和脂肪浸潤(rùn)，與失神經(jīng)萎縮相一致[3]。因此，還可通過(guò)結(jié)合臂叢和肢帶肌MR監(jiān)測(cè)ALS的進(jìn)展以及與炎癥性神經(jīng)病進(jìn)行鑒別診斷。

是否有原發(fā)性的外周局部免疫炎癥機(jī)制參與臂叢損害，目前尚不得而知。例2、例3患者通過(guò)丙球以及激素等治療后癥狀短暫好轉(zhuǎn)，提示可能有部分免疫炎癥機(jī)制的參與；但在短暫好轉(zhuǎn)后按照ALS的既定的程序繼續(xù)發(fā)展。在人類和小鼠模型中，ALS 病理區(qū)域中T淋巴細(xì)胞的存在增加[9]；此外，ALS和幾種經(jīng)典的自身免疫性疾病之間的重疊程度高于預(yù)期[10]，ALS患者患自身免疫性疾病的總體風(fēng)險(xiǎn)增加47%[11]。因此，不排除同時(shí)存在外周局部免疫炎癥，促進(jìn)加重了ALS的臂叢損害。

4 結(jié) 論

臂叢/腰骶叢神經(jīng)根T2信號(hào)強(qiáng)度和體積增加并不能排除ALS的診斷。血神經(jīng)屏障功能障礙以及華勒氏變性導(dǎo)致的繼發(fā)性炎癥可能參與了致病機(jī)制，不排除原發(fā)性局灶性免疫炎癥機(jī)制的參與。