以頑固性惡心、嘔吐、呃逆首發的視神經脊髓譜系疾病2例報告

王 迪， 陳秋惠， 張 穎

視神經脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種自身免疫性中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病。臨床上以急性縱向延伸長節段橫貫性脊髓炎(LETM)及視神經炎為主要特點。隨著研究的深入及NMO特異性標志物-水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗體(AQP4-IgG)的發現，除經典NMO外，一組更為多樣的臨床表型，即視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)逐漸被臨床所認識，受累部位還包括較NMO更局限(如僅表現為長節段橫貫性脊髓炎或復發性視神經炎)及與器官或非器官特異性自身免疫性疾病(如系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)相關的視神經炎或長節段的脊髓炎，也包括伴有癥狀或無癥狀性腦內病灶的不典型病例[1]。2015年國際視神經脊髓炎診斷小組(IPND)[2]提出NMOSD的6組核心臨床癥候，包括視神經炎、急性脊髓炎、延髓極后區綜合征、急性腦干綜合征、急性間腦綜合征和大腦綜合征。而這一類僅有大腦或腦干癥狀而缺乏視神經炎及脊髓炎表現的患者在臨床上往往易被誤診或漏診。極后區綜合征(APS)作為NMOSD中的一個重要的核心特征，臨床上常表現為頑固性呃逆、惡心、嘔吐(intractable hiccup and nausea，IHN)，可在NMOSD病程早期出現，易誤診為消化系統疾病且常被忽視而延誤診治[3]。本文報道2例以IHN首發的NMOSD。

1 病例介紹

病例1:患者,男,27歲，因“頻繁惡心嘔吐呃逆2 m，右眼視力下降20 d，加重伴走路不穩14 d”入院。該患入院前2個月急性起病，無明顯誘因出現惡心、嘔吐，嘔吐呈非噴射性，吐物為胃內容物，嘔吐較頻繁，伴呃逆，與進食無明顯關系。在當地多家醫院就診，行腹部彩超、腹部CT、胃腸鏡等相關檢查，診斷為“膽汁返流”、“神經性嘔吐”等并給予相應治療，癥狀未見好轉，且頻繁嘔吐已導致患者體重明顯下降及電解質紊亂。20 d前無明顯誘因出現右眼視力下降，伴有右眼視野缺損，起初為視野范圍內可見黑斑，繼而出現右眼上半視野缺損，逐漸加重至右眼失明，伴右眼眶周圍疼痛及眩暈，持續1 d眩暈好轉，余癥狀仍持續存在。14 d前出現行走不穩。病程中無意識障礙、言語障礙、飲水嗆咳及吞咽困難，無抽搐、腹痛及腹瀉。發病以來肢體力量正常，飲食較差，排尿正常，排大便偶覺費力。體重下降約10 kg。既往體健。吸煙史3 y，約10支/d。無飲酒史。否認疫苗接種史，否認特殊藥物及毒物接觸史。入院查體：血壓131/92 mmHg，意識清楚，言語流利。右眼全盲，左眼視力0.5，眼底右側視乳頭界限不清，呈淡紅色，左側正常，雙側瞳孔不等大，右側直徑約5 mm，左側直徑約3 mm，右側直接對光反射消失，間接對光反射存在，左側直接對光反射存在，間接對光反射消失，余顱神經查體未見明顯異常。四肢肌張力正常，肌力5級，雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準，昂白征陽性，共濟失調步態。T7以下痛覺減退。左側腹壁反射減弱。四肢腱反射活躍，雙側特勒姆內(Trommer)征陽性。雙側病理征陰性。輔助檢查：頭部核磁平掃+彌散成像(距離發病2 m，見圖1A、1C)：延髓背側極后區可見T1等信號、T2高信號、FLAIR呈高信號、DWI呈高信號，ADC等信號影；延髓腹側靠近中線處可見片狀對稱分布T1、T2等信號，FLAIR呈略高信號、DWI呈高信號，ADC低信號影。磁共振視神經平掃+彌散成像：右側視神經增粗，眶內段、管內段較左側信號增高，T1等信號、T2高信號，DWI信號較左側增高。頸椎核磁(見圖1B)：矢狀位C5～C7段水平脊髓增粗，相對應脊髓節段呈條狀T2高信號影，界限不清，橫斷面相對應節段靠近中線分布兩側對稱T2高信號。胸椎核磁未見明顯異常。腦脊液檢查：腰穿壓力：120 mmH2O，外觀無色透明，蛋白0.66 g/L，細胞數28×106/L，單核>多核，糖、氯正常。血清及腦脊液AQP4-IgG：()，滴度為1∶10。視覺誘發電位：右眼P-VEP未引出可重復波形，左眼P100正常潛伏期正常，振幅降低。血離子檢查：鉀3.25 mmol/L、鈉正常。免疫常規、肝功、甲功、貧血五項等相關化驗未見明顯異常。確定NMOSD診斷。給予甲潑尼龍1 g沖擊治療，并階梯遞減，治療數天后患者惡心、嘔吐、呃逆癥狀緩解，10余天后右眼視力恢復光感，行走平穩。出院后予口服甲潑尼龍及嗎替麥考酚酯治療。3個月后門診復查僅遺有右眼視力障礙(光感)，余正常。復查頭部核磁(見圖1D)延髓極后區改變仍同前，遺憾的是，未掃到延髓腹側病變節段，但通過頸椎核磁(見圖1E)可見延髓內T2高信號改變，界限較前清晰。頸髓無異常。

圖1A：治療前頭部核磁延髓極后區T2高信號、FLAIR高信號、DWI高信號、ADC等信號；圖1B：頸椎核磁見延髓頸髓T2高信號

圖1C：治療前延髓腹側T2等信號、FLAIR稍高信號、DWI高信號、ADC低信號

圖1D：治療后延髓極后區T2高信號、FLAIR高信號、DWI稍高信號、ADC等信號；圖E：頸椎核磁見延髓T2高信號，頸髓無異常圖1 病例1影像

病例2：患者，男，46歲，因“反復惡心、嘔吐17 d，呃逆12 d，視物雙影6 d”入院。患者入院前17 d無明顯誘因出現惡心、嘔吐，1～2次/d，嘔吐物為胃內容物，與進食無明顯關系。12 d前嘔吐較前加重，表現為次數較前頻繁，伴呃逆及頭暈，已影響患者日常生活。自行針灸及藥物治療(奧美拉唑)后惡心、嘔吐、呃逆癥狀有所減輕而后再次反復。6 d前出現視物雙影，表現為向上、向左注視時明顯。病程中，無發熱、腹痛、腹瀉，無視物旋轉、耳鳴，無頭痛、言語不清、飲水嗆咳及肢體無力等，無尿便障礙。發病以來，體重下降約6 kg。既往體健。2 m前曾接種新冠疫苗。入院查體：神清語明，左眼內收位，右眼眼位居中，雙眼水平活動正常，但可見粗大水平性眼震，左眼上視受限，右眼下視受限，上下垂直活動時可見旋轉性眼震，雙眼向左、向上、向下注視時有復視，余顱神經查體未見明顯異常。四肢肌張力、肌力正常，雙側指鼻試驗、跟膝脛試驗穩準，昂白征陰性。雙上肢腱反射減弱，雙下肢腱反射正常。深、淺感覺未見明顯異常。病理征陰性。輔助檢查：發病第10天時頭部核磁平掃(見圖2A、B)：未見異常。入院后再次復查磁共振頭部核磁平掃+彌散(距離發病17 d，見圖2C～F)：延髓背側極后區可見條狀T1等信號、T2高信號、FLAIR高信號、DWI高信號、ADC等信號影。頸椎核磁(見圖2J)頸髓無明顯異常信號，延髓極后區及腦橋被蓋部線樣T2高信號。腦脊液檢查：腰穿壓力：110 mmH2O，外觀無色透明，蛋白0.36 g/L，細胞數1.0×106/L，為單核細胞，糖、氯正常。血清及腦脊液AQP4-IgG：(-)，MOG-IgG：(-)。距離發病22 d時又出現左側核性面癱，建議行腦干薄掃核磁，患者拒絕。發病第24天時行磁共振頭部直接增強掃描(見圖2G～I)：延髓極后區及腦橋被蓋面線樣強化。結合癥狀、體征及影像學表現診斷為AQP4-IgG陰性的NMOSD，給予激素甲潑尼松1 g沖擊治療，2 d后呃逆消失，惡心、嘔吐減輕，4 d后惡心、嘔吐癥狀消失，查體眼球活動較前靈活，眼震減輕，左側核性面癱減輕，激素階梯遞減，14 d后僅余輕微水平眼震。

圖2A、B：延髓極后區T2、FLAIR未見明顯異常(距離發病10 d)； 圖2C～F：延髓極后區T2高信號、FLAIR高信號、DWI高信號、ADC等信號(距離發病17 d)；圖G～I：磁共振核磁增強掃描見延髓極后區及腦橋被蓋部強化影(距離發病24 d);圖2J:頸椎核磁見延髓T2高信號，頸髓無異常圖2 病例2影像

2 討 論

NMOSD是一種免疫介導的中樞神經系統炎性脫髓鞘性疾病，其病因主要與AQP4-IgG相關[2,4]。傳統的概念認為NMO病變僅僅局限在視神經和脊髓，而隨著對其研究的深入及AQP4-IgG的發現，其病理改變還可包括視神經和脊髓結構以外的結構，如延髓極后區、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周圍、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質等，這些區域易感性可能與這些部位AQP4豐富及血腦屏障破壞相關[5]。其中延髓極后區解剖結構較特殊，其毛細血管有窗孔，缺乏緊密連接，血腦屏障較為疏松，因此可以成為NMOSD首發病變部位[6]，其與孤束核一同形成嘔吐的控制中心，當其被累及時會誘導并激發極后區綜合征(APS)，出現頑固性惡心、嘔吐、呃逆[7]。回顧我們的2例患者，均以極后區綜合征起病，不同的是，第1例患者1 m后出現視神經和脊髓癥狀，而第2例患者繼而出現中腦、橋腦癥狀。

AQP4-IgG抗體的發現對NMOSD的診斷和預后具有重大意義。2015年提出的診斷標準中，將NMO歸入NMOSD，并根據血清學AQP4-IgG狀態分為AQP4-IgG陽性的NMOSD和AQP4-IgG陰性的NMOSD[2]。就第1例患者，其以頑固性惡心、嘔吐、呃逆起病，輾轉于消化內科對癥治療后無好轉，1 m余后當出現視力障礙及行走不穩癥狀時才來神經科就診，行頭部及頸椎核磁提示極后區、延髓腹側及長節段脊髓病變，查血和腦脊液AQP4-IgG均為陽性，明確診斷為AQP4-IgG陽性的NMOSD。然而并不是所有的NMOSD患者均能檢查出AQP4-IgG，本文第2例患者查血及腦脊液AQP4-IgG均為陰性，但根據患者中年男性，起病較急，并逐漸進展，以頑固性惡心、嘔吐、呃逆起病，而后出現復視、左側核性面癱，影像學可見極后區特異性改變。盡管患者AQP4-IgG陰性，但根據2021年NMOSD最新診斷標準[3]，該患不僅滿足極后區綜合征的表現，同時有腦橋及中腦受累表現，符合AQP4-IgG陰性的NMOSD診斷。有文獻報道考慮AQP4-IgG陰性可能有兩種情況：一是目前認為陰性患者可能存在與陽性患者不同的發病機制，可能有其他致病性抗體存在[8]，據文獻報道AQP4-IgG陰性患者的亞群中，存在針對髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(中樞神經系統神經元外髓鞘中的抗原)的致病性血清IgG抗體(即MOG抗體)[9]；二是血清抗體滴度過低，現有檢測方法檢測不出而呈假陰性，需經多次檢測[10]。

MRI在NMOSD的診斷中扮演著重要角色。有國內文獻報道有83%急性期NMOSD患者存在腦部MRI異常，與國外研究結果基本一致[11,12]，其中，極后區和孤束核的病變是NMOSD最為特異性的頭部MRI表現之一，見于7%～46%的NMOSD患者，并與IHN高度相關[13]。本文第1例患者發病1 m余后完善頭部核磁見延髓極后區信號異常，但病灶已趨于陳舊，若在早期出現癥狀時即完善頭部核磁檢查有可能發現病變。然而，當患者出現IHN而影像學無極后區相對應的病變時，仍不能排除NMOSD，有文獻報道NMOSD的MRI表現還與疾病狀態有關，病程早期或緩解期MRI可能呈陰性[14]。也有病例報道還可能與早期病灶較小尚未顯示，但隨著病情進展，病灶可逐漸增大而被MRI所識別[15]。本文第2例患者在發病10 d時行頭部核磁平掃未見明顯異常，當時未做頭部核磁彌散像檢查，發病17 d時完善頭部磁共振平掃+彌散檢查可見極后區異常信號改變。

綜上所述，嘔吐是臨床上消化系統常見癥狀，但當患者出現無法解釋的頑固性的惡心、嘔吐及呃逆時，需警惕延髓極后區病變可能，應進一步完善頭部核磁及腦脊液相關檢查(尤其應注意AQP4-IgG檢查)，MRI對極后區病變具有特異性，但早期因病灶小不易被發現，應動態復查MRI變化，且對于早期，DWI及FLAIR成像可能意義更大。