初探非高危急性肺血栓栓塞癥合并低氧血癥的適宜治療

余 倩，黃支隆，張金蘭，劉維佳

（1.貴州省人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，貴州 貴陽 550002；2.黔西南州人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，貴州 興義 562400）

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞中最常見的栓塞類型，指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環和呼吸功能障礙為主要臨床表現和病理生理特征[1]。臨床上，76%急性肺栓塞（acute pulmonary thromboembolism，APE）患者合并低氧血癥，盡管APE患者合并低氧血癥很常見，但指南中從未提及低氧血癥在APE分層中的作用，也未見關于低氧血癥是否能參與APE患者危險分層的臨床研究報道。BEADFORD MA等在Chest雜志上發表研究指出，目前急性肺栓塞危險分層方法不一定是最準確的[2]，進一步細化分層對部分非高危組APE患者而言，可降其低死亡率和嚴重并發癥風險[3]。本研究以非高危APE患者為研究對象，探討非高危APE發生低氧血癥與疾病嚴重程度的關系及不同程度低氧血癥的適宜治療手段，為非高危APE合并低氧血癥的防治提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2017年2月于貴州省人民醫院診治的APE患者376例，所有APE患者均符合2001年中華醫學會呼吸分會制定的《肺血栓栓塞癥的診斷與治療（草案）》中的診斷標準。將氧合指數PaO2/FiO2≤300定義為合并低氧血癥患者[4]。據患者PaO2/FiO2進行分組，PaO2/FiO2＞300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）為非低氧血癥組，PaO2/FiO2≤300 mmHg為低氧血癥組，并進一步將低氧血癥組分為輕、中、重度低氧血癥組（輕度低氧血癥組：200 mmHg＜PaO2/FiO2≤300 mmHg，中度低氧血癥組：100 mmHg＜PaO2/FiO2≤200 mmHg，重度低氧血癥：PaO2/FiO2≤100 mmHg[5]）。據治療方法分為抗凝組和補救溶栓組。據APE危險分層標準分為低危、中低危、中高危組。納入標準：確診為APE、伴或不伴低氧血癥的非高危組患者。排除標準：高危組APE、慢阻肺、急性感染疾病（局部或全身）、膿毒血癥、紫紺性心臟病、腫瘤疾病、結締組織病、急性心肌梗死、冠心病、急性腦卒中、血液系統疾病、肺結核及肝或腎功能不全（丙氨酸轉氨酶≥80U/L或肌酐清除率 ＜30 mL/min）等。本研究經貴州省人民醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 收集資料 收集確診APE后患者吸氧狀態下抽取的動脈血氣分析結果、同時抽取空腹靜脈血測定的CRP、D-D、BNP、cTnI。據收集的 PaO2、氧流量，計算出FiO2、PaO2/FiO2，并據公式 P(A-a)O2=(PIO2-PaCO2×1/R)-PaO2，PIO2=(大氣壓 -47)×FiO2，PIO2為吸入氣氧分壓，R為呼吸商，等于0.8，大氣壓為1個標準大氣壓=760 mmHg (1 mmHg=0.133kPa)，計算出P(A-a)O2。收集治療方法。

1.3 研究方法 根據納入和排除標準，按資料分組入組患者，回顧性分析不同分組間各指標差異。

1.4 統計學方法 使用SPSS 19.0軟件進行統計學方法，正態分布計量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間采用單因素方差分析。非正態分布計量資料表示，兩組間比較采用Mann-Whitneyu檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。正態分布資料相關性分析采用Pearson相關，非正態分布資料相關性分析采用Spearman相關。以P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 各指標在不同分組間的比較 據排除標準共納入129例非高危APE患者，合并低氧血癥98例，非低氧血癥31例。低氧血癥組中PaO2/FiO2、PaCO2低于非低氧血癥組；PESI、P(A-a)O2、D-D、BNP 高于非低氧血癥組，差異有統計學意義（P均＜0.05），見表1。表2所示，抗凝組PaO2/FiO2、PaCO2高于補救溶栓組，抗凝組P(A-a)O2、PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP 低于補救溶栓治療組，兩組間各指標差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

表1 低氧血癥組與非低氧血癥組患者相關指標比較

表2 抗凝組與補救溶栓組患者相關指標比較

2.2 不同程度低氧血癥組間及不同危險分層組間各指標比較 隨低氧血癥加重，3組間PaO2/FiO2、PaCO2逐漸降低，P(A-a)O2逐漸升高。PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP 隨著低氧血癥的加重逐漸升高，各組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。如表所示，PaO2/FiO2在低危組、中低危組中逐漸降低（P＜0.05），低危組和中低危組中PaCO2高于中高危組（P＜0.05）。隨危險程度加重，PESI、D-D、cTnI、BNP逐漸升高（P＜0.05）。

表3 不同低氧血癥組相關指標比較

2.3 不同分組患者治療方法的比較 129例APE患者，非低氧血癥組31例均為非高危組患者，均接受抗凝治療；合并低氧血癥APE患者中，輕度低氧血癥組中90.63%、中度低氧組72.22%予抗凝治療；輕度低氧血癥9.37%、中度低氧組27.78%予補救溶栓治療；重度低氧組16例全部予補救溶栓治療。危險分層中，低危組100%、中低危組61.11%、中高危組9.09%予抗凝治療；中低危38.89%、中高危組90.91%予補救溶栓治療；低危組無補救溶栓治療，見表5。

表4 不同危險分層患者相關指標比較

表5 不同分組患者治療方法的比較

將98例APE合并低氧血癥患者PaO2/FiO2、P(A-a)O2分別與D-D、cTnI、BNP、CRP、PESI進行相關性分析，PaO2/FiO2與D-D、cTnI、CRP、BNP、PESI評分呈負相關（均P＜0.05）；P(A-a)O2與D-D、CRP、BNP、PESI評分呈正相關（均P＜0.05）。

3 討論

臨床上，APE已經成為一種嚴重的心肺血管系統疾病，因此，及時的診斷及有效的治療對患者的預后起到舉足輕重的作用，特別是合并不同程度低氧血癥患者，目前，從2008～2014版ESC頒發的急性血栓性肺動脈栓塞的診治指南均未明確提出合并嚴重低氧血癥患者的有效治療方式。因此本研究對合并不同程度低氧血癥的APE患者的治療方法進行初探。

在APE研究的不斷深入中，2014年ESC診治指南已將PESI評分納入危險分層，并將BNP和cTnI參與中危組的細化分層中，將BNP、cTnI指標升高作為患者病情嚴重的體現[6]。且已有文獻指出，CRP及高水平的D-D與 APE患者病情嚴重程度有關，是肺栓塞的強勢預測因子，能有效評估急性肺栓塞患者病情嚴重程度和預后[7-8]。故本研究納入PaO2/FiO2、P(A-a)O2、PaCO2、PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP綜合判斷患者病情。結果顯示低氧血癥組PESI、D-D、BNP高于非低氧血癥組，且隨著低氧血癥的加重，PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP逐漸升高，提示低氧血癥與疾病的嚴重程度相關，低氧血癥越明顯，病情越重，且相關性分析顯示，PESI、BNP、cTnI、CRP、D-D與PaO2/FiO2呈負相關，與P(A-a)O2呈正相關，提示PaO2/FiO2、P(A-a)O2可能是判斷疾病預后的指標之一，在研究中還觀察到隨危險程度及低氧血癥的加重，PaCO2逐漸降低。PaCO2降低與肺泡過度通氣相關。曾有學者提出PaCO2≤25 mmHg可作為APE患者不良預后的預測指標[9]。在本研究中也觀察到重度低氧血癥組PaCO2平均為26.73 mmHg，補救溶栓組為28.15 mmHg，PaCO2與既往學者研究結果相差較大，故研究結果僅能提示合并低氧血癥的APE存在過度通氣，尚不能提示PaCO2是判斷患者病情、預后及指導治療的指標。

APE合并低氧血癥的治療策略，在高危組合并低氧血癥時公認進行溶栓，而對于非高危組合并低氧血癥者是溶栓還是抗凝治療，一直存在爭議[10]。部分研究認為非高危組患者血流動力學穩定，溶栓治療對于血流動力學的改善有限且出血風險高，與抗凝治療相比療效想當，并沒有降低患者遠期住院病死率，認為沒有必要進行溶栓治療。但也有部分研究發現，嚴重的低氧血癥也可導致APE患者死亡。單純抗凝治療不能改善右心功能，有可能因為病情惡化導致治療升級，甚至部分患者錯過了最佳溶栓時間窗[11]。本研究對非高危組APE不同分組選擇治療方法的比較結果顯示，9.37%輕度低氧血癥患者、27.78%中度低氧血癥患者予補救溶栓治療，重度低氧血癥組全部為補救溶栓治療；低危組患者全部以抗凝治療，中低危組中61.11%、中高危組中9.09%予抗凝治療，中低危組中38.89%、中高危組中90.91%以補救溶栓治療，該研究結果提示嚴重低氧血癥是非高危組APE的溶栓指征。臨床上對于急性肺栓塞合并嚴重低氧血癥的患者，給予溶栓治療后成功的病例在國內外均有報道[12]。國內外有報道，對于非高危組急性肺栓塞出現右室功能不全、肌鈣蛋白升高、BNP升高、嚴重低氧血癥（吸入空氣狀態下SpO284%）的患者給予溶栓治療后癥狀緩解，低氧血癥及右室功能不全得以改善[13-14]。CASTILLO C等[15]對非高危組急性肺栓塞患者僅表現為低氧血癥時給予溶栓治療后也取得良好預后。具體多嚴重的低氧血癥應該進行溶栓？近年來有學者建議將氧合狀態作為APE危險分層的依據，將嚴重的低氧血癥（PaO2/FiO2＜200 mmHg）作為APE患者的溶栓指征[12]，而我國最新發布的肺血栓栓塞癥診治與預防指南對于出現嚴重低氧血癥的肺栓塞亦推薦溶栓治療，但具體多嚴重的低氧血癥給予溶栓仍未具體提及[1]。在本研究中，PaO2/FiO2≤100 mmHg的所有非高危組APE病例都進行了補救溶栓，PaO2/FiO2≤200 mmHg的非高危APE病例中27.78%進行了補救溶栓，提示PaO2/FiO2≤100 mmHg可能是非高危組患者的溶栓指征，PaO2/FiO2≤200 mmHg的非高危組患者需密切觀察，做好補救溶栓準備。關于低氧血癥在指導選擇治療方案中的研究過程中，還有學者認為P(A-a)O2是判斷APE溶栓的綜合指標。并提出建議以P(A-a)O2≥7.49 kPa為溶栓指征[16]。在本研究中觀察P(A-a)O2在補救溶栓組為19.24（kPa），P(A-a)O2在補救溶栓治療組中臺灣學者研究數值相差較大，因此，對于P(A-a)O2指導選擇溶栓治療的界限尚需擴大樣本進一步研究。