可溶性細胞生長刺激表達基因2蛋白與疾病關系研究進展

楊 驍，李守霞

（1.承德醫(yī)學院研究生院；河北 承德 067000；2.邯鄲市中心醫(yī)院檢驗科，河北 邯鄲 056000）

心臟的生物標志物，如利鈉肽和肌鈣蛋白等，可以根據(jù)循環(huán)濃度的主要病理生理決定因素進行分類：炎癥、氧化應激、細胞外基質重塑、神經(jīng)激素、肌細胞損傷和肌細胞應激[1]。而除了這些已經(jīng)成熟的生物標志物，越來越多的證據(jù)表明細胞生長刺激表達基因2蛋白（ST2）的臨床意義。2002年，有研究首次闡述ST2與心臟的關系。作為白介素-1（IL-1）受體家族成員，它最初被歸類為肌細胞應激的指標，主要在心外組織產(chǎn)生來應對炎癥和纖維化反應。在隨后的幾年里，白介素-33（IL-33）被確定為ST2的配體。IL-33主要通過基質細胞（成纖維細胞、平滑肌細胞、上皮細胞和內(nèi)皮細胞）表達，并向局部免疫細胞發(fā)出暴露于病原體、損傷誘導應激或壞死、死亡后組織損傷的信號[2]。ST2以兩種形式存在于體內(nèi)：一種是跨膜型ST2（ST2L），另一種是可溶性ST2（sST2）。IL-33通過結合ST2配體（ST2L）發(fā)揮這些心臟保護作用，ST2L是一種表達于心肌細胞和成纖維細胞的質膜上的受體，包含一個由3個連接的免疫球蛋白樣基序組成的胞外結構域，一個跨膜結構域和一個胞內(nèi)Toll/IL-1受體胞漿結構域。而sST2是一種缺乏跨膜和細胞質結構域，可以沉默IL-33的受體[3]。隨著我們對sST2在體內(nèi)的作用機制的研究進一步深入，人們越來越關注其在臨床各個疾病中的應用價值，即其診斷和預測方面的作用。

1 sST2與心血管疾病

在心臟疾病中，實驗室診斷學在診斷，危險分層，治療決策和疾病監(jiān)測中扮演者重要角色。sST2與IL-33作為在心臟患病方面已經(jīng)明確機制的信號通路同樣起著重要作用。使其表達在很大程度上是在機械拉伸、炎癥和促纖維化刺激的反應中誘導的[2]。

1.1 心力衰竭 研究發(fā)現(xiàn)，急性心力衰竭（AHF）患者在住院時的sST2水平與住院時間呈正相關，這表明sST2水平可以更好地分層患者的風險和管理（如門診管理與住院密切隨訪）。并且值得強調的是，已知能夠減少心衰患者心室重構和纖維化過程的治療也能夠降低慢性心力衰竭患者的sST2值[4]。

Josip A. Borovac[5]等人在一項研究中比較了住院死亡和出院后存活的急性惡化心力衰竭（AWHF）患者血清sST2水平。結果顯示：住院死亡的患者的平均sST2水平比存活至出院患者的平均sST2水平高出3倍多。同時，他們把所有五個檢測的生物標志物（sST2、腦脊液細胞計數(shù)（CST）、氨基末端PRO腦鈉肽（NT-proBNP）、高敏肌鈣蛋白（hs-cTnI）、C反應蛋白（CRP））進行了ROC分析，sST2的對數(shù)轉換水平為檢測院內(nèi)死亡事件提供了最高的AUC值。這證明了sST2是AWHF患者住院死亡的獨立預測因子，且可作為識別住院死亡高風險個體的有用生物標志物。這項發(fā)現(xiàn)說明在臨床實踐中，sST2可以作為應對這些患者進行更嚴格的監(jiān)測的憑證，支持了在心力衰竭（HF）中應該使用多標志物策略進行風險分層的概念。

雖然sST2在對心力衰竭患者的預測評估方面有著突出的表現(xiàn)，但是在一項募集HF和其他心外病理患者的研究中，sST2不能將HF與肺炎、慢性阻塞性肺病（COPD）或敗血癥區(qū)分開來[7]。進一步表明多指標聯(lián)合診斷更加適用于sST2在臨床上的應用。

近來“炎癥反應或免疫激活作為心衰患者疾病進展的一個標志”被大家所認同。sST2的作用機制恰好符合這一學說，sST2分泌的增強也證實了亞臨床炎癥過程在HF患者中的參與并扮演著重要角色。而多項實驗也證實，sST2對心衰的風險分層指導意義顯著，但還未有詳盡的血清參考標準被指出。

1.2 射血分數(shù)保留型心衰 在一項針對sST2在射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）患者體內(nèi)的水平研究中[10]。研究人員通過與射血分數(shù)降低（HFrEF）患者比較，得出在射血分數(shù)保留中程（HfmrEF）和HFpEF患者中血清sST2水平相似。且sST2水平升高在三種患者中與死亡或再住院結果顯著相關。sST2對HFrEF、HFmrEF或HFpEF患者主要終點的預測能力（AUC分別為0.758、0.723和0.735）與NT-proBNP相似（AUC分別為0.752、0.764和0.737）。并且發(fā)現(xiàn)，sST2聯(lián)合NT-proBNP在HFrEF患者中增加了 AUC(AUC=0.794；P=0.116 vs. sST2，AUC=0.758；P=0.034 vs. NTproBNP，AUC=0.752)。又一次證明多指標聯(lián)合診斷對sST2在臨床上的應用的重要性。通過“測定血清sST2水平可能有助于了解心肌的血流動力學負荷，并可能有助于早期發(fā)現(xiàn)心臟疾病（包括收縮期和舒張期）”這樣的結論，得出：研究高血壓（HBP）患者的sST2是一個合乎邏輯的檢測方法。實際上，高血壓是HFpEF最重要的危險因素，75%的HFpEF患者為高血壓。高血壓患者HFpEF不同致病期的診斷是基于心電圖的，其敏感性低，特異性高。另一方面，盡管超聲心動圖是一種敏感和特殊的工具，但缺乏很大的可達性，需要合格的人員，在肥胖或呼吸系統(tǒng)患者[11]中準確性較低。鑒于這些發(fā)現(xiàn)，對高血壓患者左室肥厚、左心室舒張末期內(nèi)徑減少和HFpEF的早期診斷和預后有用的生物標志物的識別是非常必要的。

臨床上，射血分數(shù)保留型心衰最初發(fā)病時往往隱藏性較高，只是在活動的時候感覺到胸悶，呼吸困難。隨著病情的加重才會出現(xiàn)夜間呼吸困難，咳嗽甚至咳血。如果血清sST2這種生化指標能夠在早期檢查中普及，其普及率肯定要比超聲心動圖高，也就能更好更早的發(fā)現(xiàn)風險患者，起到預防預警的作用。

1.3 高血壓 除了心力衰竭這種常見的心臟疾病，常引起心力衰竭原因之一的病癥：高血壓也不容忽視。在Farca A D[12]等人的一項前瞻性研究中，得出“sST2水平與高血壓患者病程不良，發(fā)生心血管事件結局的風險相關，可能是這些患者有用的預后標志。”的結論。該實驗隨訪了80名高血壓患者，且在入組時進行了臨床、實驗室（包括sST2）和超聲心動圖檢查。實驗結果分為A組有心血管事件發(fā)生和B組無心血管事件發(fā)生。發(fā)現(xiàn)與B組相比，A組更多的患者出現(xiàn)血脂異常、BMI較高和糖尿病。且與B組相比，A組患者的sST2水平更高。表明有心血管事件的高血壓患者的sST2水平高于無心血管事件的高血壓患者。也證明了sST2對高血壓患者發(fā)生心血管時間的檢測存在意義。

高血壓發(fā)展成為心力衰竭的重要過程就是心肌重塑，左心室肥厚（LVH）是大部分高血壓患者發(fā)生靶器官損害的終點。在另一項研究中，LVH作為高血壓患者的另一變量與sST2進行了統(tǒng)計。結果發(fā)現(xiàn)，在96例高血壓患者中LVH組的血清sST2水平明顯高于非LVH組[6]。這一發(fā)現(xiàn)更清晰了sST2在高血壓患者體內(nèi)的作用重點，同樣也明確了sST2可以在臨床分析高血壓患者是否發(fā)生LVH時給出重要的建議。

此外，sST2最近在其他新型生物標志物（GDF-15、可溶性尿激酶纖溶酶原激活物受體（suPAR）、心臟型脂肪酸結合蛋白（H-FABP））中被研究用于診斷CHF合并缺血性和擴張型心肌病。與對照組相比，兩類患者的sST2水平均有所升高，但與年齡、動脈高血壓和估計的腎小球濾過率（eGFR）沒有顯著相關性[7]。

我們不難發(fā)現(xiàn)，sST2與心臟疾病的關系都與其在體內(nèi)的作用機制緊密聯(lián)系，當心肌已經(jīng)發(fā)生重塑或有發(fā)生重構的風險時，sST2都可以作出有效的預警。在臨床上，這種預防機制是至關重要的。不僅僅提高了醫(yī)師作出準確有效判斷的能力，還可以有效提高病人生活質量及生存率。

2 sST2與慢性腎臟病

sST2的濃度在HF患者以及肺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或敗血癥患者中都是顯著增加的。而健康對照組和腎病患者sST2濃度無相關差異（P=0.065）。這一結果證實了sST2生物標志物僅在膿毒癥、肺炎或COPD等炎癥相關疾病中具有特異性[7]。也間接性的證實，sST2在其他病理情況不影響其指標的情況下下對引起心衰的預測作用相較于BNP等傳統(tǒng)指標要有優(yōu)勢，可以很好地反映了病理進展，并提供了預測和監(jiān)測的補充信息。

與這些發(fā)現(xiàn)一致，Bayes-Genis[8]等報道了腎功能不全和心力衰竭不同嚴重階段的患者，這些患者雖然eGFR很低，但sST2血清濃度有升高趨勢（r=-0.09；多元相關分析P＜0.006），NT-proBNP相關性更顯著（r=0.37，P＜0.001）。也有研究證實，嚴重的HF患者（NYHA功能級Ⅲ-Ⅳ級），sST2與腎功能的相關性似乎比NT-proBNP小，依據(jù)sST2在判斷其是否有心血管風險時受到原發(fā)病的影響較小，因此，是使用的首選標記物[9]。這就證實了將sST2納入了非透析慢性腎病（CKD）患者的心血管危險分層的多標志物策略中的可行性。

對于這種可行性的驗證，Kim A J[13]研究了血清sST2與另一種心肌標志物：半凝集素-3水平的改變對慢性腎臟病（CKD）患者腎臟預后的預測能力。選取在腎內(nèi)科就診的CKD患者，對患者進行為期4年的隨訪。根據(jù)KDIGO標準將患者分為5類，G1: eGFR≥90 mL/min/1.73 m2;G2: eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2; G3: eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2; G4: eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2;G5：eGFR＜15 mL/min/1.73 m2。設立主要結局是eGFR降低≥50%或采用替代療法（KFRT）發(fā)展為腎衰竭。次要結局是死亡和CVE的復合。CVE被定義為入組后任何動脈粥樣硬化事件的發(fā)生，包括心絞痛、心肌梗死、短暫性缺血發(fā)作和中風。結果發(fā)現(xiàn)，在較高的eGFR類別中，sST2的水平升高。并且，sST2的水平升高不僅與患者出現(xiàn)主要結局有顯著相關性，而且與患者出現(xiàn)復合結局的事件顯著相關。這也就證明了，sST2對CKD患者預后評估起著不僅是單純預測的作用，還對CKD患者有心血管事件的發(fā)生產(chǎn)生的作用。

可貼合這一觀點的論述出現(xiàn)在Guo G[15]發(fā)表的論文中，該論文綜合了15項符合條件的研究，涉及11063名CKD患者。得出sST2水平升高與全因死亡風險增加相關，與心血管疾病死亡率、總心血管事件、HF的發(fā)生也具有相關性。得出結論，高水平的sST2可以預測CKD患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率和心血管事件。

可是對此Nisha B[14]給出了不完全相同的答案。該項研究評估了NT-proBNP、hsTnT、GDF-15和sST2與CKD進展的大型縱向隊列的相關性。其中sST2的表現(xiàn)不盡如人意，在校正心血管危險因素的模型中，也就是已知患者有一定的心血管風險的時候，較高的sST2與CKD進展只有中度關聯(lián)。并且，調整心血管藥物和礦物質代謝指標后，這種相關性減弱，不再具有統(tǒng)計學意義。當模型根據(jù)替代生物標志物或超聲心動圖測量進行調整時，無統(tǒng)計學顯著相關性。當人群限于沒有心血管疾病的參與者時，或當sST2在調整模型中被建模為時間更新暴露量時，sST2的相關性無統(tǒng)計學意義。也就是說，sST2的升高與CKD進展并不密切，但CKD患者有一定的心血管風險時，sST2的水平才能表現(xiàn)出有意義的預測能力。

綜上，sST2在CKD中的主要影響在于其對CKD患者發(fā)生心血管事件的預測能力，而這種能力的成效眾說紛紜。但達到共識的一點是，sST2在高水平的情況之下對心血管風險的預測是確定的，其臨界點尚未明確，敏感性和特異性也未有人提及詳細的分析。可見這個方向的研究尚有空缺。

3 sST2與呼吸系統(tǒng)疾病

3.1 慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種死亡率不斷上升的炎癥性疾病。白細胞介素IL-33及其誘餌受體可溶性抑制致瘤性2（sST2）在感染過程中的炎癥反應中發(fā)揮核心作用。Burghuber O C[16]進行了一項隊列研究，測量了循環(huán)sST2濃度，調查sST2的預后作用在穩(wěn)定的慢性阻塞性肺疾病。結論發(fā)現(xiàn)，與不吸煙對照組相比，COPD患者和吸煙者的sST2水平顯著升高。并且確定收縮壓、1s內(nèi)用力呼氣量（預測FEV1%）、中性粒細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶可作為sST2水平的獨立預測因子。此外，急性加重期的COPD患者sST2水平升高具有統(tǒng)計學意義；吸煙者的sST2水平高于非吸煙者，但無統(tǒng)計學意義。在此實驗隨訪期間，其中，20名患者（71.4%）死于COPD相關的呼吸衰竭。4例（14.3%）死于肺惡性腫瘤，2例（7.1%）死于心血管疾病，2例（7.1%）死于肝硬化和肝功能衰竭。

在單變量Cox回歸模型中，sST2是死亡率的強有力預測因子。sST2可獨立預測年齡和性別調整后的全因死亡率。在進一步調整FEV1%預測和CRP后，sST2仍然是一個顯著的COPD全因死亡率獨立預測因子[16]。

3.2 哮喘加重 在上述研究中提到，sST2與中性粒細胞計數(shù)呈顯著相關，而哮喘的發(fā)病伴隨著中性粒細胞的升高。意味著sST2與哮喘的控制及發(fā)展存在不可否認的關系。對此一項研究作出了證實[17]。該研究前瞻性評估了104例哮喘患者的血清sST2水平，這些患者經(jīng)臨床治療并隨訪3個月。

在3個月的隨訪期間，11例患者出現(xiàn)惡化（危險），而93例患者沒有惡化（穩(wěn)定）。10例哮喘自然加重，1例感染。高危患者對哮喘的控制較差，治療步驟較多，口服皮質類固醇的比例較高，白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)較高，嗜酸性粒細胞計數(shù)較低，預測肺活量（%VC）和強迫肺活量（%FVC）的百分比低于穩(wěn)定患者。高危患者的血清sST2水平高于穩(wěn)定患者。其中一名患者在一天內(nèi)因感染加劇病情導致極高的血清sST2水平。血清sST2水平預測高危患者的AUC（95% CI）為0.79（0.63-0.94）。這些發(fā)現(xiàn)表明血清sST2水平與哮喘嚴重程度呈正相關，可以診斷哮喘加重的高風險患者。更重要的發(fā)現(xiàn)是，血清sST2水平不受口服皮質類固醇的影響。

綜上，高血清sST2水平和血中性粒細胞分別反映氣道和全身炎癥，是哮喘加重的獨立預測因素。且優(yōu)于一些受口服皮質類固醇的影響的傳統(tǒng)標志物。

3.3 吸入性肺炎 由于sST2在體內(nèi)是作為一種炎癥標志物的存在，一些可引起炎癥反應的疾病都有可通過sST2進行監(jiān)測和預后評估的可能。可引起肺部炎癥發(fā)生的吸入性肺炎也可列為研究內(nèi)容。肺部吸入性損傷發(fā)生在10-20%的燒傷患者中，并與預后不良相關。吸入性損傷最常見的并發(fā)癥是肺炎，且是吸入性損傷的重要后果。吸入性損傷也會產(chǎn)生主要的全身炎癥反應，與肺損傷的嚴重程度和較高的死亡率相關。

在Ruiz-Castilla M[18]等人的研究中，進行了為期兩年的前瞻性研究。該項研究納入24例肺部吸入性損傷患者。其中8例在住院期間發(fā)生肺炎。肺炎患者的血漿sST2濃度更高。sST2對吸入煙霧患者肺炎發(fā)生的預測具有良好的診斷準確性。并且生物標志物對醫(yī)院死亡率的診斷準確性相似（sST2 AUROC 0.875 [0.695-1.00]）。在一項小鼠實驗中小鼠暴露于香煙煙霧中促進了IL-33的放大反應，導致嚴重的COPD進展[19]。也證實了，其中IL-33和sST2濃度可能是吸入性損傷患者肺炎發(fā)生和死亡的預測因素。

因此，sST2水平可以幫助識別哪些患者在吸入性損傷后更有可能發(fā)展為肺炎，幫助臨床判斷哪些患者應該受益于更早和更積極的抗生素和支持性治療。

3.4 COVID-19 近年，由COVID-19引起的嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合征在全世界成為大流行疾病。在感染者中的嚴重病例中多數(shù)人發(fā)生了體內(nèi)細胞因子風暴、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、嚴重的全身炎癥反應和心血管疾病。根據(jù)以上理論，Rra B[20]等人提出一種假設：在被感染引發(fā)的體內(nèi)細胞因子風暴激活后，IL-33的誘餌受體在血液中的循環(huán)水平可以以與其他炎癥介質相同的方式急劇增加。血液中sST2濃度過高可能影響心臟中IL-33/ST2L系統(tǒng)的抗肥厚和抗凋亡作用，與IL-6、TNFα共同導致COVID-19患者心肌重構和預后惡化。同時肺纖維化可能是COVID-19感染后患者的繼發(fā)性并發(fā)癥，而IL-33/ST2系統(tǒng)涉及成纖維細胞活化和細胞外基質重構，因此sST2血清水平是否可以作為COVID-19出院患者預后的生物標志物，是有一定的可能作用的。目前該研究方向尚未有論文闡述。

但對于sST2對COVID-19感染重癥患者的治療中解除呼吸機的指導問題,Alladina J W[21]作出闡述。他們創(chuàng)建了一個多變量邏輯回歸模型，用于分析log-sST2值與調整這些基線協(xié)變量的拔管成功率之間的關聯(lián)。在本分析中，只有l(wèi)og-sST2與拔管成功相關，sST2濃度每增加1-log單位，拔管成功率就會增加。拔管后，與成功拔管的患者相比，死亡或需要氣管造口或重新插管的患者在ICU住院的前5天內(nèi)sST2濃度保持升高。

這表明血漿sST2濃度與病程相關，對COVID-19感染重癥患者呼吸機依賴有鑒別價值。但該研究也有一定的局限性，沒有考慮到治療患者的常規(guī)用藥中的激素是否會對患者肺部損傷及不同患者的藥物耐受程度這些變量。但不影響其證明，sST2對新冠重癥患者的治療有一定的指導意義，需進一步研究探討。

4 sST2與糖尿病

糖尿病已成為全球最重要的慢性非傳染性疾病，是當今最重要的慢性疾病之一。由糖尿病引起的并發(fā)癥多在于血管方面的疾病，造成血管損傷甚至發(fā)生心血管事件。與非糖尿病患者相比，2型糖尿病（T2DM）患者發(fā)生心血管疾病事件的風險增加了2倍，其中HF（慢性心力衰竭）在T2DM患者中的患病率是普通人群的4倍。在以往的研究中，sST2水平與糖脂代謝指標相關，是T2DM患者大血管厚度升高的危險因素。因此，sST2可能是一種潛在的評估糖尿病大血管并發(fā)癥進展的新標志物[22][23]。

糖化血紅蛋白是檢測糖尿病患者2～3個月以來的血糖控制水平，也是糖尿病的重要診斷指標。而sST2的水平與糖尿病最常見并發(fā)癥血管疾病相關。Hasan A[24]等人便做出假設，假設sST2可能作為一種新的生物標志物，可在代謝疾病發(fā)展的早期階段檢測亞臨床腦血管疾病（CVD）風險。因此，進行了一項初步研究，以確定在血糖處于正常或糖尿病前期范圍的個體中，sST2是否與糖化血紅蛋白（HbA1c）相關。

得出數(shù)據(jù)顯示血糖總體處于正常或糖尿病前期范圍時，sST2與HbA1c直接相關。此外，隨著HbA1c升高，sST2水平顯著升高；糖化血紅蛋白水平較高的參與者（糖化血紅蛋白5.8～6.4）與糖化血紅蛋白水平較低的參與者（糖化血紅蛋白≤5.5）相比，sST2顯著更高。

因此，sST2可能被證明是一種有價值的生物標志物，可用于識別HbA1c處于正常或糖尿病前期的人群，但仍有患心臟代謝疾病風險增加的人群。

綜上所述，sST2作為IL-33的配體，在體內(nèi)參與著各種炎性反應。它與眾多有炎性反應的疾病有著千絲萬縷的聯(lián)系，但在不同疾病當中其作用的大小各不相同。在心臟疾病中，諸多論著闡述的機制略無異處，它與ST2L的相互拮抗起到了保護心肌纖維、抗心肌肥厚的能力，且最新臨床研究顯示，sST2濃度還與高血壓、肺動脈高壓等疾病相關。但其不足之處在于分子機制以及釋放速度的原因，在心力衰竭急性發(fā)作時的靈敏度略低于BNP和NT-proBNP,目前的研究也證實其想要更好的發(fā)揮在臨床上的作用就需要和其他指標進行多指標聯(lián)合診斷。隨著臨床和實驗的深入sST2在心臟疾病中的臨床應用價值會得到更清晰的闡述。

又因sST2在炎癥反應中的表現(xiàn)優(yōu)異，在多發(fā)炎癥或纖維化的肺部疾病中有很大潛力。但sST2與呼吸系統(tǒng)疾病的研究需要大量的基礎實驗，動物實驗及臨床數(shù)據(jù)所支持，sST2是否可以成為呼吸系統(tǒng)肺部疾病的確切生物標志物有待進一步研究證實。

在腎臟疾病及糖尿病疾病當中，大多數(shù)的論著證明sST2與當前所患疾病并無太大關聯(lián)，起不到診斷的效果，這是其無法替代傳統(tǒng)腎臟疾病金標準標志物的原因。雖然已有的研究表明sST2對臨床所患腎臟疾病的心血管并發(fā)癥及預后有著重大預警作用，可作為臨床預后評估、預測風險患病人群的重要指標，但是其更詳細的參考數(shù)據(jù)還未有真正的表明，還需要有更多的臨床實驗研究補足這一缺口，以此使sST2更好的來自于臨床，服務于臨床。