含肝動脈灌注化療栓塞治療的中國肝細胞癌患者真實世界研究

胡蘅芬，桑宇飛

（1.湖南環境生物職業技術學院，湖南 衡陽 421005；2.解放軍95246部隊保障部，廣西 南寧 530007）

1 研究背景

我國作為肝癌高發地區，其患病人數占全球范圍的50%左右，近年來，原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）發病率呈逐年上升趨勢，其中多達90%為肝細胞癌（hepati-cellular Cancer，HCC）[1-2]。相關數據發現，該疾病已成為現階段我國第4位常見的惡性腫瘤，且被歸納為第2位腫瘤致死病因，對我國人民的生命安全構成嚴重威脅[3]。臨床經分析發現其發病機制及風險因素較多，例如吸煙、肝硬化、病毒感染、糖尿病等，若未能夠盡早選擇合適的治療方式，隨著疾病持續加重，可直接危及生命安全[4-5]。據統計，全球每年新增加的HCC病例中，有50%發生于中國，且諸多患者在確診時已達到晚期，只有20%患者能夠實施手術治療[6]。近年來，隨著我國介入放射學的不斷完善，經導管肝動脈栓塞介入治療已被臨床歸納為非手術治療HCC的首選方案[7]。臨床研究發現，由于肝細胞伴有不同程度的多重耐藥基因，現階段尚無最佳化療手段[8]。但有學者認為肝動脈灌注化療能夠增加腫瘤區域的化療藥物濃度，同時攜帶化療藥物的碘油可對瘤體產生持續殺滅效果[9]。因此，選擇肝動脈灌注化療栓塞（TACE）治療HCC，可獲得顯著價值，能夠有效提高患者生存質量，延長生存期[10]。迄今，對于TACE治療方式在HCC患者的治療時機、頻率及臨床獲益等情況，一線的臨床實踐都有大量基于單中心的數據報道和建議。但是，因為不同醫學中心有不同的TACE治療模式，對整體HCC患者而言，TACE所帶來的確切臨床獲益信息仍有許多未知[11]。基于此，本項研究基于一個大型的中國原發性肝癌臨床登記調查數據庫（Chinese liver cancer survey database，CLCS database）對中國各地接受了TACE治療的HCC患者展開了一項真實世界研究（real world study，RWS），期望通過這個研究了解HCC患者所采用的TACE治療模式及臨床獲益的真實情況，為潛在HCC患者的治療決策提供數據支持和臨床依據。

2 研究目標

基于CLCS數據庫，本項研究的主要研究問題包括：在中國的真實臨床實踐中，哪些HCC患者接受了TACE治療？接受的TACE治療有什么特征？TACE對HCC患者的療效如何？TACE在治療HCC患者中的安全性如何？

2.1 研究目的 ①描述接受TACE治療的HCC患者的TACE治療模式；②統計接受了TACE治療的患者的臨床結局；③描述接受TACE治療的HCC患者的人口學、醫保分布、就診時的臨床特征；④TACE相關不良事件發生率和并發癥。

2.2 探索性研究目的 描述與TACE治療相關的醫療保健資源和費用的使用情況。

3 研究方法

3.1 研究設計 對中國原發性肝癌臨床登記調查（CLCS）數據庫中既往接受TACE治療的HCC患者進行真實世界研究。CLCS是由北京市希思科臨床腫瘤學研究基金會與明智醫療科技（上海）有限公司聯合發起，是一項多中心、縱向性真實世界研究，并由秦叔逵教授等國內78家醫學中心的一百多位專家共同參與的公益性項目。本次研究對自2012年1月1日起在各醫學中心中，經臨床確診為PLC且進行首次治療的患者診療信息進行CLCS數據庫收集，并且將格式化的數據錄入RWS數據庫。具體分為兩個部分，一部分為基于CLCS項目，橫斷面研究TACE相關的醫藥經濟學。這部分研究采用橫斷面選取接受TACE的HCC患者，對2018年12月至2020年1月期間，符合CLCS且接受了TACE治療HCC的患者，在三個時間節點（入院當天/TACE術前、出院前一天/TACE術后、隨訪/出院后首次隨訪）分別收集并分析其醫療資源的使用情況。另外一部分為基于已有CLCS數據庫的TACE相關RWS研究，患者入組截止時間為2020年12月31日；基于CLCS鎖定數據，篩選臨床診斷為HCC并且至少接受過1次TACE治療的患者，對篩選出的HCC患者人群，進行人口學、TACE治療的相關分析。

3.2 研究人群 研究人群數據來自CLCS數據庫，納入標準：①年齡大于18歲；②病歷資料完整；③臨床診斷或病理診斷為HCC[12]；④至少接受過1次TACE治療；⑤同意參加CLCS的患者。排除標準：①伴有不同程度認知障礙者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③聽力障礙或者無法交流者。

3.3 數據分析 CLCS數據庫數據信息自下載后，按照納入與排除標準篩選出滿足要求的HCC患者。收集患者的性別、年齡、職業、教育背景、醫保類型等一般信息，以及每一次治療時的檢驗檢查結果（實驗室檢查、影像學檢查、病理檢查等）、治療模式與療效、臨床結局。

3.4 統計學方法 本項研究主要采用描述性分析，對分類變量通過頻率和相關百分比以及每個分類類別的95%置信區間（CI）來描述，對連續性變量結果采用平均值和CI、標準差、中位數、第25和第75百分位數、最小值和最大值描述。

4 結果

4.1 TACE患者篩選及分層 在CLCS庫中篩選患者，篩選出5 436例接受過TACE治療的原發性肝癌患者，根據患者情況將其分為非首診首治TACE組（n=609）、首診首治TACE組（n=4 827）。非首診首治TACE組（TACE-non-first 組）為首次診斷為HCC后，TACE治療前有局部治療史（包含手術、消融、放療等）、系統治療史（中醫藥/免疫調節劑：干擾素、胸腺肽等治療史除外）的患者；首診首治TACE組（TACE-First 組）為首次診斷為HCC后，首選的局部治療方式為TACE，無其它局部既往治療史、系統治療史的患者。

4.2 患者基本信息 本項研究經過篩選、出組共納入了48家醫學中心，接受過TACE治療的5 436例HCC患者的診療數據集進行分析（見表1）。全組數據結果顯示，患者首診科室主要為外科（65.89%），其次為內科（22.42%），其他科室涉及腫瘤科、放療科等（見表2）。此外，患者職業為其他和農民較多。TACE-First組的醫保情況為：本市城鎮職工基本醫療保險（16.61%），本市城鎮居民基本醫療保險（10.42%），本市新型農村合作醫療（9.86%），同時全自費患者占比較高（17.03%）。此外，社會基本醫療、公費醫療、商業醫療保險占比很低，分布在0.1%～0.6%之間。具體見表3和表4。

4.3 TACE治療情況 TACE-first組中，經歷1次TACE治療的患者人群占比為51.85%，2次TACE治療的患者人群占比為23.64%，3次以上患者人群占比24.51%，見表5。

4.4 患者診療次數 CLCS數據庫中，TACE-first組中總治療次數=1次的患者有1 758例，≥2次的患者有3 069例，見表6。

4.5 TACE治療過程中的并發癥分布 TACE治療過程中常見的并發癥為肝區悶痛、發熱、腹脹、惡心等，見表7。

5 討論

相關研究發現，肝細胞癌主要起源于肝細胞的富血供惡性腫瘤，有90%的血供來自肝動脈[13]。HCC臨床癥狀可表現為肝區疼痛，且伴有乏力、日漸消瘦、腹脹、食欲降低、惡心等癥狀，且通過醫學儀器發現，患者的肝呈逐漸增大趨勢，且伴有肝邊緣不規則、肝表面凹凸不平等現象[14-16]。現階段，針對中晚期肝癌患者，臨床無法對其實施手術切除治療，而經導管動脈栓塞術已被臨床歸納為HCC的首選治療方案，其雖能夠穩定患者病情，且獲得一定治療價值，但臨床研究發現，該療法極易受到門靜脈癌栓等因素的抑制，降低臨床治療質量，進而無法達到最佳治療效果[17-18]。目前，TACE已被公認為最常用的肝癌非手術治療方案之一，但與歐美和日本不同，我國實施TACE治療的HCC患者腫瘤較大，且伴有肝內血管侵犯或遠處轉移現象[19-20]。TACE主要是通過將碘油、化療藥物乳化劑注入腫瘤血管內，進而合理規避腫瘤組織血供，加之化療藥物于腫瘤部位的持續釋放，可進一步清除癌細胞，且對減小腫瘤體積具有顯著促進效果[21-22]。

本研究中，CLCS數據庫篩選出至少接受過1次的TACE治療患者5 436例。全組人群基本信息分析結果顯示，65.89%的患者首治就診科室為外科，其次為內科（22.42%），其他科室涉及腫瘤科、放療科等。患者醫保分布較廣，主要集中在以下幾種類型：本市城鎮職工基本醫療保險（16.61%），本市城鎮居民基本醫療保險（10.42%），本市新型農村合作醫療（9.86%），同時全自費患者占比比較高（17.03%）。此外，社會基本醫療、公費醫療、商業醫療保險占比很低，分布在0.1%～0.6%之間。全組患者人群按首次接受TACE的情況分為2組人群：首診首治TACE組（TACE-firstGroup，n=4 827）和非首診首治TACE組（TACE-non-first Group，n=609）。基于數據意義，本項研究結果主要以TACE-first Group進行數據描述。TACE-first組人口學信息數據顯示，截止鎖庫時間，1次TACE人群占比為51.85%，2次TACE人群占比為23.64%，3次以上患者占比24.51%。TACE治療相關常見并發癥有肝區悶痛、發熱、腹脹、惡心等不適癥狀。

到目前為止，在常見的單中心真實樣本研究中，由于單個中心的數據少且缺失，在分析整體肝癌患者的人口學特征、臨床診療特征和栓塞模式特征時，往往會出現選擇性的轉移。本研究基于CLCS數據庫，通過多中心縱向和橫斷面研究，更全面地了解TACE對中國HCC患者的臨床影響和益處。然而，患者數據的缺乏往往是現實世界中不可避免的問題，本研究也不例外。未來需要通過進一步前瞻性的數據收集設置來改善數據的不足，并通過數據趨勢評分等科學的統計方法獲得更全面的數據和更可靠的結論。