兒童伯基特淋巴瘤62例臨床特征及預(yù)后分析

王穎超 杜偉闖 殷楚云 宮雪 李遠(yuǎn)方

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒童血液腫瘤科，河南鄭州 450052）

伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）是一種起源于生發(fā)中心成熟B 細(xì)胞的高度侵襲性腫瘤，好發(fā)于兒童和青少年，病程進(jìn)展快，病死率高，約占兒童非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas，NHL）的30%［1］。近年來(lái)，隨著高劑量短療程化療方案的廣泛應(yīng)用，BL患兒的遠(yuǎn)期生存率顯著提高，但仍有部分患兒預(yù)后較差。利妥昔單抗在成人BL中的應(yīng)用已得到廣泛共識(shí)［2］，但其在兒童BL 中的應(yīng)用尚未達(dá)成共識(shí)，有研究得出結(jié)論“應(yīng)用利妥昔單抗對(duì)BL患兒的預(yù)后并無(wú)顯著改善”，且應(yīng)用利妥昔單抗的具體療程也并無(wú)詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)［3-4］。本研究對(duì)我院收治的62例BL患兒的臨床特征、療效及預(yù)后情況進(jìn)行分析和總結(jié)，并探討利妥昔單抗對(duì)BL高危患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014 年6 月至2020 年6 月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的62例初治BL患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)為BL 患兒；（2）患兒年齡＜14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院確診后即放棄治療者；（2）既往有化療史；（3）先天性或獲得性免疫缺陷病患兒。收集所有患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。該研究已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-KY-0087）。

1.2 診斷與治療

所有患兒均經(jīng)組織病理學(xué)及免疫組化檢查確診。分期標(biāo)準(zhǔn)采用兒童NHL的St.Jude分期系統(tǒng)［5］；治療方案采用B-NHL2010國(guó)內(nèi)方案或BFM-95成熟B細(xì)胞型NHL治療方案［5］；利妥昔單抗于化療第2療程開(kāi)始前靜脈滴注，每療程375 mg/m2，共4～5個(gè)療程。

1.3 療效評(píng)估

療效判斷參考兒童NHL疾病狀態(tài)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)［5］：完全緩解：腫瘤完全消失；部分緩解：腫瘤縮小＞50%，但未達(dá)完全緩解；疾病穩(wěn)定：腫瘤縮小≤50%，無(wú)原發(fā)病灶增大或出現(xiàn)新病灶；疾病進(jìn)展：原發(fā)病灶增大或出現(xiàn)新病灶；復(fù)發(fā)：完全緩解后再次出現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.4 隨訪

隨訪時(shí)間至2021 年6 月1 日。無(wú)事件生存（event-free survival，EFS）期指自診斷之日起至疾病進(jìn)展/復(fù)發(fā)、放棄治療或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。總生存（overall survival，OS）期指自診斷之日起至死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，不符合正態(tài)分布計(jì)量資料用中位數(shù)（范圍）表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率（%）表示。生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)；采用Cox回歸分析BL患兒預(yù)后不良的相關(guān)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

62例患兒中，男58例（94%），女4例（6%），男女比例14.5∶1。中位年齡5（范圍1～14）歲。主要瘤灶位于腹腔41 例（66%），頭頸部16 例（26%），其他部位5 例（8%）。骨髓受累10 例（16%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)13 例（21%），其中3例同時(shí)累及骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中位血清乳酸脫 氫 酶（lactate dehydrogenase，LDH） 水 平671（范圍150～4647） U/L，其中LDH＜500 U/L 26 例（42%）、500～1000 U/L 14 例（23%）、＞1000 U/L 22 例（35%）。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患兒分別為1 例（2%）、8例（13%）、33例（53%）、20例（32%），其中Ⅲ、Ⅳ期患兒共53例（85%）。

2.2 治療及預(yù)后

化療2～3 個(gè)療程后，完全緩解42 例（68%），部 分 緩 解14 例（23%），疾 病 穩(wěn) 定/進(jìn) 展6 例（10%）。中位隨訪時(shí)間29 個(gè)月，失訪8 例，進(jìn)展/復(fù)發(fā)患兒15例（24%）。62例BL患兒3年OS、EFS率分別為82.8%±5.2%、77.3%±5.8%。其中早期（Ⅰ/Ⅱ期）患兒9例，晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患兒53例，早期與晚期患兒3 年OS 率分別為100%、79.3%±6.2%，兩組OS 率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.349，P=0.125）；3 年EFS 率 分 別 為88.9%±10.5%、75.0%±6.5%，兩組EFS 率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.758，P=0.384）。以預(yù)后是否良好為因變量，以骨髓是否受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否侵犯、LDH是否＞1000 U/L、臨床分期是否為Ⅲ/Ⅳ期、早期是否完全緩解為自變量進(jìn)行Cox 回歸分析，結(jié)果表示中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯、LDH＞1000 U/L、早期未完全緩解為BL 患兒預(yù)后不良的相關(guān)因素（P＜0.05）。見(jiàn)圖1～4，表1。

表1 62例BL患兒預(yù)后不良相關(guān)因素的Cox多因素分析

2.3 利妥昔單抗對(duì)晚期患兒預(yù)后的影響

53 例晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患兒中，除外7 例未規(guī)范、足量應(yīng)用利妥昔單抗治療者，16 例行化療聯(lián)合利妥昔單抗（4～5 次）治療，30 例行單純化療。化療聯(lián)合利妥昔單抗組與單純化療組3 年OS 率分別為93.3%±6.4%、65.6%±9.9%，兩組OS率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.123，P=0.042）；3年EFS率分別為86.2%±9.1%、61.8%±10.1%，兩組EFS率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.885，P=0.089）。見(jiàn)圖5～6。

2.4 進(jìn)展/復(fù)發(fā)患兒分析

15 例進(jìn)展/復(fù)發(fā)患兒中，8 例疾病進(jìn)展，7 例復(fù)發(fā)，且12 例在治療過(guò)程中進(jìn)展/復(fù)發(fā)；原發(fā)瘤灶位于腹部9例，頭頸部3例，其余3例分別為椎管內(nèi)、腋窩淋巴結(jié)和腹股溝淋巴結(jié)；11 例患兒為原發(fā)部位進(jìn)展/復(fù)發(fā)，3例骨髓復(fù)發(fā)，1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)；10 例死亡，3 例失訪，3 年OS 率為25.7%，患兒進(jìn)展/復(fù)發(fā)后的中位生存時(shí)間為4個(gè)月。

3 討論

BL 是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的NHL，男性多于女性［4，6-7］，本研究中男女比例14.5∶1，男孩發(fā)病率明顯高于女孩，但目前并無(wú)研究證明性別對(duì)患兒預(yù)后的影響。本組患兒中位發(fā)病年齡為5歲，與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道一致［4］。國(guó)內(nèi)外研究表明BL 最常見(jiàn)的發(fā)病部位為腹腔，其次為頭頸部［4，6-7］，本研究中主要瘤灶位于腹腔及頭頸部者分別為41 例（66%）、16 例（26%），與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。BL是一種高度侵襲性腫瘤，易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，本組患兒中有骨髓或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累者共20 例（32%），表明BL 可早期發(fā)生骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。此外，本組患兒中Ⅲ、Ⅳ期患兒共占85%，高于國(guó)內(nèi)外其他研究的結(jié)果［8-9］，表明本組患兒就診時(shí)病情較重。

隨著高劑量、短療程化療方案的廣泛應(yīng)用，BL 患兒的3 年OS 率可達(dá)85%～90%［4，8］。本組患兒3年OS率為82.8%±5.2%，略低于其他研究，分析其原因可能為本組晚期患兒比例（85%）較高所致。本組Ⅰ/Ⅱ期患兒3 年OS、EFS 率均明顯高于Ⅲ/Ⅳ期患兒，提示早期診治對(duì)改善患兒預(yù)后至關(guān)重要；但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與晚期（Ⅲ/Ⅳ期）患兒聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗治療有關(guān)。對(duì)骨髓受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯、LDH 水平、臨床分期、早期是否完全緩解這些可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行Cox 回歸分析，結(jié)果提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯、LDH＞1000 U/L、早期未完全緩解為BL患兒預(yù)后不良的相關(guān)因素，與國(guó)內(nèi)外其他研究基本一致［4，7］。

利妥昔單抗是一種抗CD20 單克隆抗體，目前已成功用于治療成人BL［10-11］，常規(guī)化療聯(lián)合利妥昔單抗目前被認(rèn)為是成人高危B-NHL的標(biāo)準(zhǔn)治療。對(duì)于兒童BL，利妥昔單抗的應(yīng)用并沒(méi)有得到廣泛共識(shí)，但國(guó)內(nèi)外研究均表明利妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療能夠顯著延長(zhǎng)高危BL 患兒的EFS 期與OS期［3，9，12-13］。本研究中化療聯(lián)合利妥昔單抗組3 年OS 率明顯高于單純化療組，表明加用利妥昔單抗能夠明顯改善Ⅲ、Ⅳ期BL 患兒預(yù)后；但兩組EFS率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能與本組患兒中聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗者較少有關(guān)。既往研究表明高危BL 患兒應(yīng)用利妥昔單抗的標(biāo)準(zhǔn)療程為4～6 次（每次375 mg/m2）［3］，由于疾病進(jìn)展或家庭經(jīng)濟(jì)等原因，7 例患兒僅應(yīng)用利妥昔單抗治療1～2 次，因此并未將這些患兒納入化療聯(lián)合利妥昔單抗組。雖然目前大多數(shù)研究表明利妥昔單抗能夠改善高危BL 患兒預(yù)后，但也有研究表明單純化療和利妥昔單抗聯(lián)合化療患兒EFS 率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［4，14］，本研究中兩組患兒EFS率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，是否有其他因素會(huì)對(duì)其預(yù)后產(chǎn)生影響目前尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道，因此是否需要對(duì)高危BL 患兒進(jìn)一步分組有待進(jìn)一步探討，例如張夢(mèng)等［14］的研究表明利妥昔單抗僅對(duì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的高危BL患兒EFS率有顯著影響。對(duì)于早期（Ⅰ/Ⅱ期）BL患兒，由于僅單純化療就可取得良好療效，因此是否需要加用利妥昔單抗來(lái)減少?gòu)?fù)發(fā)或降低化療強(qiáng)度有待進(jìn)一步探討。

對(duì)于進(jìn)展/復(fù)發(fā)患兒，其治愈率小于30%［15］，本研究中進(jìn)展/復(fù)發(fā)患兒3 年OS 率為25.7%，與國(guó)內(nèi)外其他文獻(xiàn)報(bào)道水平相符［16-17］。本組患兒中進(jìn)展/復(fù)發(fā)15例，其中10例死亡，并且均為化療過(guò)程中或化療結(jié)束3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，提示早期復(fù)發(fā)患兒預(yù)后極差。目前對(duì)于進(jìn)展/復(fù)發(fā)患兒并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，主要是通過(guò)高強(qiáng)度化療盡快使患兒達(dá)到第2次完全緩解，然后盡早行造血干細(xì)胞移植。對(duì)于進(jìn)展/復(fù)發(fā)患兒挽救治療方案的選擇，需要更多的研究去探討、證實(shí)。

總之，高劑量、短療程化療方案對(duì)兒童BL 有較為理想的療效，中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯、LDH＞1000 U/L、早期未完全緩解為預(yù)后不良的相關(guān)因素，化療聯(lián)合利妥昔單抗治療能改善Ⅲ/Ⅳ期患兒的預(yù)后。對(duì)于進(jìn)展/復(fù)發(fā)患兒，目前尚無(wú)有效的治療方案，因此通過(guò)有效治療減少?gòu)?fù)發(fā)是提高預(yù)后的關(guān)鍵。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。