馮志榮治療肺癌用藥規律*

劉建材，黃暉盛，鄭涵尹，葉靈蘭，李傳芬

自貢市中醫醫院，四川 自貢 643000

肺癌是惡性腫瘤中發病率最高的腫瘤，嚴重威脅人類健康[1-2]。中醫藥治療肺癌具有獨特優勢[3]，成為近年來的研究熱點。應用數據挖掘技術總結名老中醫診治肺癌經驗的文獻日益增多，目前常用的數據挖掘技術有頻數分析、聚類分析、關聯規則、遺傳算法等[4-7]，而因子分析、復雜網絡等技術應用較少[8-10]。

馮志榮是全國名老中醫藥專家，第二屆四川省十大名中醫，行醫60余年，其治療肺癌，博采眾長，衷中參西，積累了豐富的臨床經驗[11-13]。本研究通過收集整理馮老治療肺癌的中藥處方，采用不同的數據挖掘方法對其使用藥物進行分析，并與馮老當面訪談，將分析結果進行修正補充，探索其治療肺癌的用藥規律，為臨床診治提供參考，為傳承名老中醫經驗提供客觀數據。

1 資料與方法

1.1 處方來源所有中藥處方均來源于2019年1月至2020年1月自貢市中醫醫院馮志榮工作室。

1.2 處方納入標準符合《原發性肺癌診療規范(2018 年版)》[14]對肺癌的診斷標準；有完整的診治記錄(包括診斷、辨證、治法、處方、藥物)；同一患者連續多次用藥基本相同的病歷，只取其中第一次的處方。

1.3 處方排除標準四診信息、病證診斷、處方用藥等病歷資料不完整；就診時主訴或第一診斷不是肺癌；合并其他嚴重原發疾病及精神疾病。

1.4 資料提取由2名研究人員篩選符合標準的醫案并制定資料提取表，于Excel 2019中錄入處方中藥，完成后進行交叉核對，以確保數據的準確性和完整性。

1.5 數據處理

1.5.1 中藥名稱規范參照《中華人民共和國藥典》[15]，將病歷處方中的中藥名稱、藥性等進行規范化處理。如“蚤休”“生曬參”“苡仁”“云苓”分別規范為“重樓”“人參”“薏苡仁”“茯苓”；“微寒”“大寒”“微涼”等程度修飾詞統一規范為“寒”“涼”；“淡”“澀”分別歸入五味的“甘”“酸”。

1.5.2 數據量化對整理的數據進行二分類變量數據轉換，即在處方中出現的中藥，按“有=1”，“無=0”賦值。

1.6 統計學方法用Excel 軟件對數據庫中的中藥進行頻數統計，挖掘高頻藥物和藥性分布；運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對高頻中藥進行關聯規則Apriori算法，挖掘常用藥對，運用IBM SPSS Statistics 22.0對高頻中藥進行聚類分析和因子分析，挖掘核心處方。

2 結果

2.1 基本信息研究共納入病歷225份，剔出診斷不明確、處方資料不完整或同一患者重復就診等符合排除標準的病歷18份，最終納入病歷207份，得到有效處方207張。

2.2 頻數分析207張處方中共使用中藥186味，累計用藥頻數為3 327次，其中高頻藥物(頻數≥40次)26味，依次為茯苓(186)、薏苡仁(180)、重樓(175)、靈芝(170)、半枝蓮(159)、甘草(151)、龍葵(133)、黃芪(123)、人參(117)、百合(110)、枸杞子(104)、白術(75)、土鱉蟲(75)、喜樹果(72)、魚腥草(68)、麥冬(66)、桔梗(64)、陳皮(64)、白英(55)、西洋參(50)、紅豆杉(48)、浙貝母(46)、莪術(42)、絞股藍(41)、樹舌(41)、苦杏仁(40)。高頻藥物的使用頻數共計2 455次，占累計用藥頻數的73.79%，見表1。

表1 馮志榮治療肺癌高頻(頻數≥40次)中藥使用情況

高頻藥物四氣累積頻數中，寒性最多，為766次，其次為平性，652次，溫性576次，涼性285次，熱性0次；五味累計頻數中，甘味最多，為1 387次，其次為苦味，878次，辛味503次，咸味75次，酸味72次；歸經累計頻數以肺經最多，為1 599次，其次為脾經，1149次，心經850次，腎經786次，肝經780次，胃經560次，見圖1。

圖1 馮志榮治療肺癌高頻藥物藥性累計頻數直方圖

2.3 關聯規則分析按照關聯規則Apriori算法，設置最低支持度為20%，最小規則置信度為 80%，最大前項數設置為1。得到藥物關聯規則113條，分別按照支持度、置信度、提升度從高到低排序，取前20條關聯規則。提升度>1.11的前20個藥對為：喜樹果-紅豆杉、百合-麥冬、黃芪-莪術、龍葵-白英、黃芪-白英、黃芪-土鱉蟲、龍葵-土鱉蟲、黃芪-紅豆杉、龍葵-喜樹果、龍葵-紅豆杉、靈芝-喜樹果、半枝蓮-莪術、半枝蓮-龍葵、半枝蓮-白英、薏苡仁-土鱉蟲、重樓-莪術、半枝蓮-桔梗、靈芝-枸杞子、半枝蓮-魚腥草，見表2。

表2 馮志榮治療肺癌高頻藥物關聯規則(前20位)

2.4 聚類分析對高頻藥物進行系統聚類分析，輸出樹狀圖，見圖2。結合臨床實際，將結果分為7類，形成7個聚類方。第1類：茯苓、薏苡仁、重樓、靈芝、半枝蓮、龍葵、黃芪；第2類：枸杞子；第3類：白術、陳皮；第4類：甘草、人參；第5類：百合、麥冬；第6類：喜樹果、紅豆杉、莪術、白英、土鱉蟲；第7類：絞股藍、杏仁、桔梗、樹舌、浙貝母、西洋參、魚腥草，見圖2。

圖2 馮志榮治療肺癌高頻藥物聚類分析樹狀圖

2.5 因子分析對高頻藥物進行因子分析，其KMO值為0.642，表明處方藥物數據間相關性較強；Bartlett的球形度檢驗，其顯著性<0.01，表明高頻藥物適合進行因子分析。選擇主成分方法，基于特征值大于1的原則，提取出9個公因子，累計方差貢獻率達到64.73%，見表3。經最大方差法旋轉，按載荷系數絕對值>0.5的原則，提取9個公因子的藥物組合，見表4。

表3 馮志榮治療肺癌高頻藥物因子分析總方差分析

表4 馮志榮治療肺癌高頻藥物公因子信息表

3 討論

從四氣頻數分析結果看，寒涼藥物頻數較高，溫熱藥物頻數較低。馮老認為，一則肺為嬌藏，喜潤而惡燥；二則腫瘤細胞生長迅速，具有陽亢熱盛的特點；三則采用中醫治療的患者，多數已經過放療、化療，而放療、化療多屬熱毒，耗傷津液，故肺癌用藥呈現寒涼藥物居多的特點。五味頻數分析提示，甘、苦、辛占五味總頻數的94.96%。味甘則“能補、能和”，具有補虛和中的特性，可以扶助正氣，發揮抗癌之效。味苦則“能泄、能燥”，具有清泄邪毒，燥濕化痰之功；味辛則“能行、能散”，行氣以止痛，化瘀以散結。藥物歸經中，以肺經藥物頻數最高，可以看出藥物的選擇具有一定的針對性，與目前“靶向治療”有相似之處。同時脾經藥物頻數也較高，因為肺與脾在五行、經絡、生理病理等方面關系密切[16]，故馮老也注重顧護脾土，培土生金，健脾補肺。從藥物的功能主治分析，高頻藥物大致可分為四類。第1類，益氣養陰藥物：黃芪、人參、白術、茯苓、甘草、靈芝、薏苡仁、西洋參、麥冬、百合、枸杞子；第2類，清熱解毒藥物：重樓、半枝蓮、魚腥草、龍葵、白英、紅豆杉、喜樹果、樹舌；第3類，活血化瘀藥物：土鱉蟲、莪術；第4類，止咳化痰藥物：桔梗、陳皮、浙貝母、絞股藍、苦杏仁。馮老認為癌毒是腫瘤發生發展的關鍵病機[17]，治療上不僅注重中藥藥性理論選擇清熱解毒藥，同時也參考現代藥理研究的結果篩選具有抗癌作用的藥物。不難發現，上述大多數藥物均被現代藥理研究證實具有抗癌作用。如喜樹果、紅豆杉可以明顯抑制癌細胞增殖，龍葵、白英可以通過多種通路對肺癌產生治療作用，樹舌提取物具有抗癌和增強免疫功能的作用[18-21]。

在進行關聯規則分析時，支持度和置信度是規則篩選的2個重要指標。但如果僅僅只關注支持度和置信度，往往難以快速提取出具有臨床價值的藥對組合。由表2可知，按照支持度或置信度排序，得到的前20條藥物關聯規則中，幾乎所有藥物均是排名靠前的高頻藥物，這些規則的出現僅僅是因為使用頻數高而導致其支持度和置信度較高。這些藥物的關聯規則，其中醫臨床意義較少。然而，以提升度對所得的關聯規則進行排序，結果發現獲得的前20條藥物關聯規則中，其臨床價值明顯提升。其中，喜樹果-紅豆杉、黃芪-莪術、百合-麥冬、茯苓-薏苡仁、靈芝-枸杞子、重樓-莪術、龍葵-白英、半枝蓮-魚腥草等均為馮老經常使用的藥對，如喜樹果-紅豆杉是攻毒抗癌的常用藥對，喜樹果清熱散結、破血化瘀；紅豆杉清熱解毒，消腫散結，二者合用，攻毒散結之力倍增，用于體質尚強的各種癌癥，有類似化療的作用。龍葵-白英是治療癌性胸腔積液的常用藥對，龍葵苦寒，清熱解毒、活血祛瘀、利尿消腫、白英甘寒，清熱解毒、消腫利濕，二者合用，清熱解毒、利水逐飲，用于瘀熱互結，水飲內停的癌性胸腔積液具有較好的效果。

根據聚類分析和因子分析結果的對比可以看出，雖然聚類分析分為7類，因子分析得到9個公因子，但是，其實質內容基本相同。一方面用不同的數據挖掘方法印證了這些藥物組合確實在統計學上具有相關性；另一方面也表明使用不同的數據挖掘方法總結名中醫經驗，得出的結果基本一致[22]。根據與馮老面訪交流的意見，將上述兩個結果稍作修正，得到5個治療肺癌的核心藥物組合。第1個核心組合為肺癌治療基本方：茯苓、薏苡仁、重樓、靈芝、半枝蓮、龍葵、黃芪、枸杞子。其中茯苓、薏苡仁、靈芝、枸杞子、黃芪扶正，重樓、半枝蓮、龍葵解毒抗癌，體現馮老“扶正抗癌”的學術思想。第2個核心組合為白術、陳皮、甘草、人參，以上藥物是異功散的主要成分，益氣健脾，培土生金，理氣開胃，是治療肺癌術后或中晚期肺脾兩虛，中焦不運，納呆痞悶的基礎用藥。第3個組合為百合、麥冬、西洋參，取生脈飲和百合固金湯之意，氣陰雙補，是治療肺癌放療、化療后，中氣不足，津液耗傷的常用組合。第4個核心組合為喜樹果、紅豆杉、莪術、白英、土鱉蟲、樹舌，喜樹果、紅豆杉、白英、樹舌為馮老結合現代藥理研究結果篩選的抗癌藥，用于癌毒亢盛，正氣未衰的肺癌患者；莪術、土鱉蟲活血散瘀，消積止痛，常用于癌性疼痛。第5個核心組合為絞股藍、杏仁、桔梗、浙貝母、魚腥草，浙貝母、魚腥草清肺消癰散結，絞股藍、杏仁、桔梗止咳化痰，為肺癌對癥治療的常用組合。

4 小結

本研究采用頻數統計挖掘馮老治療肺癌的高頻藥物，在高頻中藥的基礎上進一步采用關聯規則分析得到常用藥對，通過聚類分析及因子分析得到核心處方，從而總結出馮老治療肺癌的用藥規律。馮老治療肺癌常用寒、涼，甘、苦、辛，歸肺、脾經的藥物，并注重藥物的配對使用，治法以益氣養陰、清熱解毒、活血化瘀、止咳化痰為主，體現出“扶正抗癌”的學術思想。研究結果為總結馮老治療肺癌的用藥經驗及學術思想提供了較為客觀的數據支持。數據挖掘受經驗整理人員主觀因素的影響較小，可以快速挖掘出大數據中諸多潛在規律，在名老中醫經驗的傳承中具有一定的優勢[23]。但也應當看到，數據挖掘也存在諸多問題，如數據挖掘得出大量的潛在規律并非都具有中醫臨床價值，還需要進行專業解讀和篩選；數據挖掘得出的結論并不能系統全面反映名老中醫的臨床經驗和學術思想。因此，如何使數據挖掘技術獲取的相關信息與臨床實際狀態相吻合，且與名老中醫用藥思維相吻合，需要進一步研究完善。