基于中醫傳承輔助平臺中醫藥改善乳腺癌化療所致不良反應用藥規律分析*

帕提古麗·加帕爾，余燕民，李春陽，董夢婷，李曉菲，袁敏佳，盛佳鈺，江科

1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437；2.上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院黃浦分院，上海 200001

乳腺癌是當今危害全球女性健康最常見的惡性腫瘤[1]。近年來，雖然內分泌和靶向治療藥物更新迭代，乳腺癌患者獲得了較長的生存獲益[2-3]，然而，對于大部分乳腺癌患者，化療仍然是一種不可替代的治療手段[4]。骨髓抑制、消化道反應、心臟毒性等是化療最常見的不良反應，也是患者對化療望而生畏的主要原因[5-7]。中醫藥是我國乳腺癌防治研究的特色和優勢，眾多臨床研究表明，中醫藥能有效改善化療引起的諸多不良反應[8-11]。然而查閱文獻后卻發現，雖然相關文獻數量多，但質量參差不齊，缺乏循證級別較高的研究結果。另外，國內不同醫家治則治法各異，用藥潛方不盡相同[12-14]，且缺乏系統的方劑研究。本研究運用中醫傳承輔助平臺系統[15]，對目前已報道的中醫藥改善乳腺癌化療所致不良反應文獻進行梳理，構建相關的臨床處方數據庫，并從乳腺癌化療后骨髓抑制及消化道反應兩個主要不良反應著手，采用大數據進行用藥組方規律研究，并進一步挖掘潛在中藥候選處方，旨在為中醫藥治療乳癌化療所致不良反應提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 文獻來源計算機檢索中國知網及維普學術期刊全文數據庫，以“乳腺癌”“乳癌”“乳巖”“化療”“湯”“方”“中藥”為檢索詞組合，檢索時間：自建庫至2021年2月。

1.2 文獻納入標準乳腺癌診斷標準明確；包含中醫藥內服治療乳腺癌患者化療不良反應且療效明確的期刊文獻，文獻處方中使用中藥明確。

1.3 文獻排除標準患者服藥期間合并使用中醫外治、針灸等治法；單病例報道文獻；相關綜述文獻；中醫藥理論研究相關基礎實驗類文獻；重復發表或處方用藥不明的期刊文獻。

1.4 分析軟件采用中國中醫科學院中藥研究所和中國科學院自動化所聯合開發的中醫藥傳承輔助平臺(V2.5)。

1.5 規范化整理參考《中華人民共和國藥典》[16]，對所錄文獻涉及的中藥名稱進行規范化，如“當歸尾”“當歸身”統稱為“當歸”，“仙靈脾”統稱為“淫羊藿”，“清半夏”“法半夏”統稱為“半夏”等。

1.6 處方的錄入與核對運用中醫藥傳承輔助平臺(V2.5)建立中醫藥治療乳腺癌化療不良反應處方數據庫，包括不良反應、中藥名稱及劑量。參與本項研究的所有人員均接受中醫藥傳承輔助平臺(V2.5) 軟件操作培訓，其中1人負責錄入，另1人對所錄入數據進行審核，以保證數據錄入的一致性。

1.7 數據分析

1.7.1 中藥分析利用“數據分析”模塊中的“方劑分析”點擊“藥物頻次”，分別將骨髓抑制及消化道反應涉及處方中的藥物頻次從高到低排序[17-18]。

1.7.2 組方規律分析在“疾病診斷”中輸入“骨髓抑制”，提取藥物處方信息[19]。將“數據分析”模塊中的“支持度個數”(表示在所有處方中藥物同時出現的次數，根據統計結果及臨床實際貼近程度進行設置)設為15，置信度(根據統計結果與臨床實際的貼近程度進行設置)設為0.80，按藥物組合出現頻次從高到低進行排序，然后選擇“規則分析”藥物組合規則[20]。再利用“數據分析”模塊中的“方劑分析”點擊“新方分析”進行聚類分析，在聚類分析前選擇相關度6和懲罰度2，然后點擊“提取組合”按鈕發現新組方(基本算法是無監督熵層次的聚類)，并將藥物組合模式實現網絡可視化展示。分析消化道反應處方時，根據所得處方數量及與臨床貼近程度，將“支持度個數”設為9，余步驟同上。

2 結果

2.1 文獻篩選結果初步檢索各數據庫及人工篩選后，最終納入文獻173篇，涉及中藥處方173首。乳腺癌化療期主要不良反應包括：骨髓抑制、消化道反應、心臟毒性、肝損傷、圍絕經期綜合征、口腔潰瘍等6個方面。其中，治療骨髓抑制及消化道反應相關處方數量最多，分別為73首(42.20%)及54首(31.21%)。后續研究針對此2種不良反應進行分析，在“數據分析系統”中分別輸入“骨髓抑制”及“消化道反應”提取出對應全部方劑。

2.2 藥物頻次統計中醫藥治療乳腺癌化療所致骨髓抑制的處方共73首，涉及中藥143味，使用頻率≥20%的高頻藥物有14味，包括黃芪、白術、當歸、茯苓、黨參等，見表1。中醫藥治療乳腺癌化療所致消化道反應的處方共54首，涉及中藥128味，使用頻率≥20%的高頻藥物有11味，包括白術、甘草、茯苓、黃芪、黨參等，見表2。

表1 治療乳腺癌化療期骨髓抑制處方中用藥頻率≥20%的中藥

表2 治療乳腺癌化療所致消化道反應處方中用藥頻率≥20%的中藥

2.3 基于關聯規則分析的組方配伍規律分析骨髓抑制處方設置支持度為15，點擊“用藥模式”進行中藥組合出現頻次排序，支持度≥15的中藥組合即藥對有10組，涉及中藥10味，見表3；再置信度設為0.80，點擊“規則分析”進行中藥關聯規則分析，發現中藥組合置信度≥0.80的藥物組成有11組，見表4。消化道反應處方設置支持度為9，同上述步驟操作，支持度≥9的藥對有10組，涉及中藥7味，見表5；將置信度設為0.80，操作同上后得到置信度≥0.80的中藥組合有5組，見表6。中醫藥治療乳腺癌化療期不良反應藥物組合模式網絡圖，見圖1。

表3 中醫藥治療乳腺癌化療期骨髓抑制藥物組合

表4 中醫藥治療乳腺癌化療期骨髓抑制藥物關聯規則(置信度≥0.80)

表5 中醫藥治療乳腺癌化療期消化道反應藥物組合

表6 中醫藥治療乳腺癌化療期消化道反應藥物關聯規則(置信度≥0.80)

注：A：骨髓抑制；B：消化道反應

2.4 中醫藥治療乳腺癌化療期不良反應藥物核心組合設置相關度6，懲罰度2，點擊“聚類”進行復雜系統熵聚類，演化出3～4味藥物的核心組合。乳腺癌化療期骨髓抑制核心藥物組合為6組，見表7；消化道反應核心藥物組合為8組，見表8。

表7 中醫藥治療乳腺癌化療期骨髓抑制核心藥物組合

表8 中醫藥治療乳腺癌化療期消化道反應核心藥物組合

2.5 中醫藥治療乳腺癌化療期不良反應新處方點擊“提取組合”進行無監督熵層次聚類分析，可得到治療乳腺癌化療期骨髓抑制中藥新處方3張，見表9；治療乳腺癌化療期消化道反應新處方5張，見表10。

表9 中醫藥治療乳腺癌化療期骨髓抑制新處方

表10 中醫藥治療乳腺癌化療期消化道反應新處方

3 討論

雖然乳腺癌靶向治療、內分泌治療藥物迭代更新，但化療仍然在乳腺癌的治療中發揮了不可替代的基石作用。目前，臨床常用的化療藥物有紫杉類、蒽環類藥物等[21]，主要不良反應為骨髓抑制、消化道反應、心臟毒性、藥物性肝損傷等[22]。有文獻報道，中醫藥能改善乳腺癌化療所致各種不良反應[23-24]。然而不同醫家處方各異，有必要對已發表文獻進行歸納總結，運用大數據處理，分析用藥規律，以期為臨床用藥提供理論依據。本研究最終納入符合納入標準的中醫藥治療乳腺癌化療所致不良反應的處方173首，涉及6類乳腺癌化療期不良反應。其中，骨髓抑制及消化道反應相關處方數量最多，因此本研究主要針對這兩類不良反應的中藥方藥進行處方分析研究。

腎為先天之本，主骨生髓，脾為后天之本，氣血生化之源[25]。化療藥物在攻擊癌毒的同時會傷及正氣，腎氣不足則精不化血，髓生血無權，脾氣虧虛則氣血生化無源。化療藥物傷及先后天之本，由于脾腎兩虛，氣血生化不足從而出現化療相關不良反應。

本研究通過文獻數據統計分析發現，無論是治療骨髓抑制還是消化道反應的處方中，四君子湯藥物(黨參、白術、茯苓、甘草)高頻出現。在骨髓抑制處方藥物組合模式中發現，組合頻次較高的3組藥物有：黃芪與當歸、黃芪與雞血藤、黃芪與四君子湯。在消化道反應處方藥物組合模式發現，組合頻次較高的3組藥物有：四君子湯與黃芪、四君子湯與半夏、四君子湯與陳皮。據《太平惠民和劑局方》記載，四君子湯由人參、白術、茯苓、甘草組成，“常服溫和脾胃，進益飲食，辟寒邪瘴霧氣”。現代臨床中常用黨參代替人參，四君子湯是治療脾胃氣虛證的基礎方，諸藥皆味甘入脾，益氣之中有除濕之功，補虛之中有運脾之力，頗合脾欲甘，喜燥惡濕，喜通惡滯之性，體現了治療脾胃氣虛證的基本大法[26]。此外，四君子湯多運用于各種腫瘤的臨床治療中，療效確切[27-30]。四君子湯的高頻出現，說明乳腺癌化療后的骨髓抑制和消化道反應多從脾論治。利用中醫傳承輔助平臺對用藥處方進行深層分析發現，治療骨髓抑制中藥中常用黃芪配伍當歸，有當歸補血湯的補氣生血之意；黃芪配伍雞血藤有升高白細胞，改善骨髓抑制癥狀之意[31]；黃芪補中益氣，聯用四君子湯，有補益后天脾氣、益精填髓之意。治療消化道反應常用四君子湯配伍黃芪，有增益健脾補氣之意；半夏、陳皮有二陳湯理氣和中、燥濕化痰之意與四君子湯聯用健脾和胃、降逆止嘔。進一步通過系統熵聚類分別得到治療骨髓抑制處方的核心藥物組合6組新處方3張；消化道反應處方的核心藥物組合6組、新處方5張，其臨床價值需進一步研究探索。

綜上所述，中醫藥改善乳腺癌化療所致不良反應，皆從脾論治。中醫藥改善骨髓抑制的不良反應常在四君子湯基礎上聯合當歸補血湯，意為補氣生血；改善消化道反應常在四君子湯基礎上聯合半夏、陳皮，意為理氣和胃，燥濕化痰。