甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療Ⅲ/Ⅳ期胃癌的效果及對其無進展生存期的影響

梁麗君

目前胃癌居我國惡性腫瘤死亡人數第三，部分地區死亡率可達31.26/10萬以上。胃癌早期無明顯癥狀，確診時大多數為中晚期，已經喪失手術機會，臨床大多采用以化療為主方式延長生存期[1]。近年來隨著腫瘤分子生物學研究深入，越來越多靶向藥物應用于臨床。目前常見的胃癌治療靶點有血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)[1]、人源化抗程序性死亡蛋白-1(PD-1)[2]、人表皮生長因子受體2(HER-2)[3]等，給臨床治療提供了新的思路。其中VEGFR-2抑制劑甲磺酸阿帕替尼在惡性腫瘤中應用較為廣泛，因其能通過抑制新生血管形成而起到阻礙腫瘤進程目的，目前已經在二線及以上胃癌治療中取得一定效果。相關研究顯示，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼治療惡性腫瘤(如肝癌，肺癌)具有協同增效作用[4]，但在胃癌中效果尚不明確。本次研究以我院收治的86例Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者為研究對象，探究甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療此類患者效果，以期為指導晚期胃癌治療提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月到2020年4月我院收治的86例Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者，患者均知情同意。納入標準：①經病理檢查確診為晚期胃癌，參考《中國早期胃癌篩查流程專家共識意見(2017年，上海)》[5]，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ(M0)期；②進行胃癌根治術后復發、轉移，晚期無法手術或進行姑息手術患者；③卡氏評分≥60分。排除標準：①心肝肺腎腦等臟器嚴重功能障礙；②存在胃癌以外其他惡性腫瘤；③認知障礙、精神異常者；④對治療藥物不耐受者。入選患者按照隨機數字法分為觀察組和對照組，觀察組，男性27例，女性16例，年齡(64.3±9.6)歲；原發灶部位，賁門/胃底部24例，胃體/胃竇部19例；TNM分期中有Ⅲ期22例，Ⅳ期21例；對照組，男性24例，女性19例；年齡(62.9±10.8)歲；原發灶部位：賁門/胃底部28例，胃體/胃竇部15例；TNM分期中有Ⅲ期25例，Ⅳ期18例；兩組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

所有患者常規化療前均進行止吐、護肝、防止胃粘膜損傷治療。對照組患者采用化療聯合甲磺酸阿帕替尼治療，化療方案為注射180 mg/m2伊立替康(湖南華騰制藥有限公司)d1或注射150 mg/m2紫杉醇(泰華天然生物制藥有限公司)d1聯合口服40～60 mg/m2替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，若體表面積低于1.25 m2服用40 mg，體表面積低于1.25～1.5 m2服用50 mg，體表面積高于1.5 m2服用60 mg)d1～14，口服250 mg甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，d1～21，每3周服用1次，共治療24周。觀察組在對照組基礎上靜脈注射200 mg卡瑞利珠單抗(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)，每4周1次，共治療24周。

1.3 觀察指標

分別采集患者治療前和治療結束后1周內清晨空腹靜脈血4 ml，采用ELISA法檢測血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平，采用黃嘌呤氧化法測定超氧化物歧化酶(SOD)，采用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)。治療3個月后對患者進行近期療效評價，參考實體瘤客觀評價標準(RECIST)[9]可分為：完全緩解(CR)，腫瘤病灶完全消失；部分緩解(PR)，靶病灶最長徑減少30%；進展(PD)，靶病灶最長徑增加20%、新病灶出現或靶病灶明確進展；穩定(SD)，病灶變化介于PD和PR之間，將CR、PR作為有效，SD、PD作為無效。治療結束后隨訪3年，每3個月隨訪一次，期間以患者死亡為隨訪終點，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，統計兩組無進展生存率、無進展生存期(PFS)。每周期化療結束檢查血常規、肝腎功能、尿常規等了解不良反應情況，并進行對比分析。

1.4 統計方法

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

治療后觀察組近期有效率(CR+PR)高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組近期療效比較(例，%)

2.2 兩組氧化應激水平比較

治療后兩組GSH-PX、SOD均升高，MDA均下降，且觀察組GSH-PX、SOD均高于對照組，MDA低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組氧化應激水平比較

2.3 兩組生存情況比較

隨訪1年，觀察組和對照組中位隨訪時間分別為11.4個月、9.7個月，兩組生存曲線見圖1。觀察組PFS、無進展生存率均高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組生存情況比較

圖1 兩組Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者無進展生存曲線

2.4 兩組不良反應比較

兩組肝功能損傷、胃腸道反應、骨髓抑制、蛋白尿等不良反應發生率比較無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應比較(例，%)

3 討論

在惡性腫瘤治療過程中，抗血管生成治療與免疫治療聯合使用是常見而有效的治療方法[6]。甲磺酸阿帕替尼是一種通過抑制VEGFR-2從而阻斷腫瘤新生血管形成的小分子靶向藥物，常用于標準化治療失敗后的晚期胃癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等治療過程[7]。甲磺酸阿帕替尼作為一種抗血管生成藥物目前已經和多種免疫治療藥物聯用在實體瘤治療中起到較好作用，但在晚期胃癌中治療效果尚不明確。

抗PD-1靶點的免疫治療目前已經廣泛應用于惡性腫瘤治療。PD-1是一種重要的免疫抑制分子，能通過在惡性腫瘤中過表達，影響腫瘤微環境和腫瘤特異性T細胞免疫反應，幫助腫瘤細胞發生免疫逃逸[8-9]。卡瑞利珠單抗是我國自主研發的PD-1抑制劑，能通過降低PD-1表達和調節性T淋巴細胞(Treg)數量，促進造血前體細胞分化，使腫瘤微環境從免疫抑制轉化為免疫支持，促進腫瘤細胞被免疫系統識別和殺滅。此外，卡瑞利珠單抗作為一種針對PD-1、PD-L1、PD-L2等多靶點的IgG4單克隆抗體，目前已經在食管癌、鼻咽癌、肺癌中顯示出較好的臨床效果[10]。相關報道顯示，卡瑞利珠單抗能同時阻斷PD-1、VEGF-2功能，起到雙靶點阻斷作用，與VEGF-2抑制劑聯合使用能進一步影響腫瘤新生血管形成，起到較好的阻斷腫瘤進展作用[11]。但有研究顯示，有非小細胞肺癌患者單獨使用卡瑞利珠單抗治療可出現皮膚血管瘤傾向，而與抗血管生成藥物甲磺酸阿帕替尼聯用時，患者發生免疫反應性毛細血管增生概率明顯降低[12]，提示兩者聯用治療惡性腫瘤可能是一種安全、增效的方法。本次研究采用卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼治療Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者發現，治療后觀察組近期療效明顯優于對照組，提示卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼治療具有較好的近期療效，有效減小胃部病灶。而晚期胃癌患者由于治療時間和預后觀察時間較長，因此采用無進展生存期更能有效反映藥物的治療效果。本次研究中觀察組PFS、無進展生存率均高于對照組，提示聯合卡瑞利珠單抗治療對胃癌病情控制效果更好，這可能與聯合卡瑞利珠單抗治療能進一步抑制腫瘤新生血管形成有關[13]。此外，炎癥反應和氧化應激反應也是惡性腫瘤患者最重要的病理生理機制之一。相關研究顯示，胃癌患者體內氧化應激強度明顯增加，且與癌癥病情進展有關，從而加重了對正常組織和血管內皮的免疫損傷[14]。GSH-PX、SOD為常見的抗氧化物質，當機體發生氧化應激反應時可被大量消耗，表現為水平下降，而MDA是氧化應激反應的產物，與機體氧化反應強度具有一定相關性。本次研究中治療后治療后兩組GSH-PX、SOD均升高，MDA均下降，且觀察組GSH-PX、SOD均高于對照組，MDA低于對照組，提示觀察組治療后氧化應激水平更低。不良反應也是影響晚期胃癌患者生存質量的重要因素。本次研究發現，兩組發生肝功能損傷、胃腸道反應、骨髓抑制、蛋白尿等不良反應嚴重程度無顯著差異，提示增加卡瑞利珠單抗治療不會明顯增加不良反應的發生，這與Liu等[15]的研究結果不同。有學者認為，聯合卡瑞利珠單抗治療后患者對抗血管生存治療更為敏感，藥物使用時間也會相對更長，因此更容易出現微血管損傷和蛋白尿[16]，而出現本次結果的原因可能與納入樣本量、患者存在基礎基本等個體化差異有關。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼聯合卡瑞利珠單抗治療Ⅲ/Ⅳ期胃癌相對單獨使用甲磺酸阿帕替尼能有效改善近期療效，降低氧化應激反應，延長無進展生存時間，且安全性較好。免疫治療或許可成為晚期胃癌患者的新治療選擇。