阿帕替尼聯合培美曲塞對一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌患者血清血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9水平及中位無進展生存期的影響

趙明娟

焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院呼吸科，河南 焦作 454000

肺癌為我國發病率、死亡率較高的惡性腫瘤。根據生物學行為不同，臨床將其分為小細胞肺癌、非小細胞肺癌。非小細胞肺癌在肺癌中約占80%，主要包括腺癌、大細胞癌、鱗狀細胞癌等，其中肺腺癌為主要亞型［1］。肺腺癌的發生與吸煙、慢性肺部疾病等具有密切關系，且其早期無典型、明顯癥狀，導致患者確診時多處于中晚期，失去手術指征［2］。吉非替尼、厄洛替尼等為一線靶向治療藥物，能有效延長患者生存時間，但隨著耐藥性增加，可造成部分患者治療失敗。基于此，本研究選取醫院98例一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌患者，旨在分析阿帕替尼聯合培美曲塞的治療效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年4 月—2019 年5 月焦作煤業（集團）有限責任公司中央醫院98例一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌患者，根據隨機數表法分為觀察組和對照組。對照組49 例中，女19 例，男30 例，年齡26～72 歲，平均年齡（48.14±10.69）歲。EGFR 突變類型：32 例單純19 外顯子突變、14 例單純21 外顯子突變、3 例19+21 外顯子突變。臨床分期：31 例ⅢB 期、18 例Ⅳ期。靶向治療藥物類型：36 例吉非替尼、13 例厄洛替尼。觀察組49 例中，女21例，男28 例，年齡28～72 歲，平均年齡（49.60±9.84）歲。EGFR突變類型：33例單純19外顯子突變、12例單純21 外顯子突變、4 例19+21 外顯子突變。臨床分期：30 例ⅢB 期、19 例Ⅳ期。靶向治療藥物類型：37 例吉非替尼、12 例厄洛替尼。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。研究經醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準

（1）納入標準：均經病理活檢確診為肺癌晚期，且組織學類型為腺癌，臨床分期ⅢB 期～Ⅳ期，一線靶向治療后進展，具有可測量病灶，預計生存期＞3 個月，知情本研究并簽署同意書，意識清醒，且無精神類疾病。（2）排除標準：既往抗血管生成、放療治療史，耐受性較差，合并其他惡性腫瘤，不能配合研究，造血系統疾病，嚴重心、腦、腎、肝功能障礙，惡病質，對本研究藥物過敏。

1.3 方法

1.3.1 對照組 接受培美曲塞（江蘇奧賽康藥業有限公司，國藥準字H20080624）治療，靜脈滴注，500 mg/m2，1次/d。

1.3.2 觀察組 接受阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103）聯合培美曲塞治療。阿帕替尼：早餐后口服，250 mg/次，1 次/d。培美曲塞同對照組。3周為一個療程，兩組患者均治療2個療程。

1.4 療效評估標準

（1）完全緩解：病灶全部消失，全部病理淋巴結短直徑減少至＜10 mm，且維持時間＞4 周。（2）部分緩解：腫瘤體積減小＞50%，且維持時間＞4 周。（3）疾病穩定：腫瘤體積增大≤25%，或縮小≤50%。（4）疾病進展：腫瘤體積增大＞25%，或出現新病灶。臨床控制包括完全緩解、部分緩解、疾病穩定。

1.5 觀察指標

（1）比較兩組患者臨床控制率。（2）比較兩組患者中位無進展生存期。（3）比較兩組患者治療前后腫瘤標志物水平，包括血清癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 的可溶性片段（CYFRA21-1）、糖類抗原125（CA125）。分別于治療前后采集患者5 mL靜脈血，離心分離后取血清，使用化學發光免疫法測定CEA、CYFRA21-1、CA125 水平。（4） 比較兩組患者治療前后血清血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。分別于治療前后采集患者5 mL靜脈血，離心分離后取血清，采用全自動生化分析儀（Roche公司，Cobas C312 型），使用ELISA法測定血清VEGF、MMP-9水平。（5）比較兩組患者不良反應發生情況，包括蛋白尿、消化道反應、肝損傷等。

1.6 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數資料以例數和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床控制情況

與對照組（51.02%） 相比，觀察組臨床控制率（73.47%）較高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床控制情況 例（%）

2.2 中位無進展生存期

觀察組中位無進展生存期時間為8.1 個月，對照組中位無進展生存期時間為4.3 個月。觀察組中位無進展生存期時間較對照組長。

2.3 兩組患者腫瘤標志物水平情況

治療前，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者腫瘤標志物水平均有所降低，且觀察組血清CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均低于對照組差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平情況（±s）

表2 兩組患者腫瘤標志物水平情況（±s）

a表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別觀察組（n=49）對照組（n=49）t值P值CEA（pg/mL）治療前37.04±6.28 35.93±7.05 0.823 0.413治療后13.59±3.04a 30.66±5.82a 18.198＜0.001 CYFRA21-1（pg/mL）治療前8.41±1.76 8.03±1.96 1.010 0.315治療后2.29±0.41a 6.81±0.59a 44.038＜0.001 CA125（ng/mL）治療前58.13±11.52 56.92±10.24 0.550 0.584治療后27.61±5.32a 48.70±6.41a 17.723＜0.001

2.4 兩組患者血清VEGF、MMP-9水平情況

治療前，兩組患者血清VEGF、MMP-9 水平對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，與對照組對比，觀察組血清VEGF、MMP-9 水平均較低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血清VEGF、MMP-9水平對比（±s）

表3 兩組患者血清VEGF、MMP-9水平對比（±s）

與同組治療前比較，aP＜0.05。

組別觀察組（n=49）對照組（n=49）t值P值VEGF（pg/mL）治療前154.29±30.17 152.83±32.06 0.232 0.817治療后31.75±4.29a 82.63±5.70a 49.924＜0.001 MMP-9（ng/mL）治療前140.67±26.43 139.85±25.24 0.157 0.876治療后40.16±6.48a 80.92±7.53a 28.721＜0.001

2.5 兩組患者不良反應發生情況

兩組患者不良反應發生率對比，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況 例（%）

3 討論

對于晚期肺腺癌患者，靶向治療為各指南推薦的首選方法，分子靶向治療是通過將靶向藥物作用于腫瘤的增殖入侵等病理過程，從而發揮消滅腫瘤的效果。如厄洛替尼、吉非替尼等一線藥物通過高選擇性抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）活性，能發揮抗腫瘤的作用，但隨著用藥時間延長，耐藥性逐漸增加，導致臨床部分患者疾病控制效果欠佳，影響預后效果。而對于一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌患者，二線挽救方案逐漸得到臨床關注。培美曲塞為抗葉酸類抗腫瘤制劑，主要活性基團為吡咯嘧啶，通過干擾患者腫瘤細胞內葉酸依賴性代謝過程，能降低二氫葉酸合成酶（DHPS）、腺苷酸合成酶活性，從而發揮抑制腫瘤細胞復制、增殖的效果［3］。但臨床單一治療效果不理想。本研究結果提示，一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌患者接受阿帕替尼聯合培美曲塞治療，效果顯著，能有效控制患者病情進展，延長生存時間。阿帕替尼為靶向VEGF 受體2（VEGFR2）的新型小分子抗血管生成制劑，通過阻斷下游腫瘤組織新血管生成信號，從而能抑制腫瘤進展，且相較于舒尼替尼、索拉非尼，其對VEGFR2 抑制有效率更高、持續時間更長。阿帕替尼通過介導ATP 結合盒（ABC）式轉運蛋白，能抑制化療耐藥效應，還可在一定程度上提高化療藥物抗腫瘤的作用。阿帕替尼通過阻斷VEGF 與VEGFR2 結合，能干擾機體后續磷酸化進程，從而減少腫瘤組織血流灌注量，促使病灶萎縮、壞死，其還能降低腫瘤細胞內線粒體活性，加快細胞凋亡進程，從而可發揮抑制腫瘤細胞進展、控制病情發展的作用，進而可有效延長患者生存時間［4-6］。且與培美曲塞聯合使用，能發揮協同增效的作用，逆轉化療耐藥性，從而提高治療效果，延長患者生存時間。

在惡性腫瘤疾病進展過程中，細胞可分泌一類物質，參與腫瘤細胞侵襲、增殖、轉移等過程。腫瘤標志物表達水平與患者疾病進展、轉歸、預后密切相關，并與疾病程度呈正相關。相關研究也指出，血清腫瘤標志物檢測是衡量化療、分子靶向治療療效的重要指標，相較于影像學手段，其具有更高的靈敏度、特異性［7］。作為廣泛分布與細胞表面的糖尿白分子，CEA 能參與腫瘤細胞間粘附過程，表達水平越高表示病情越重。在細胞癌變時，大量CYFRA21-1 蛋白可進入血液循環，導致其血清表達水平升高，對肺癌具有較高的診斷、療效評估價值。CA125 具有半衰期短、代謝快等特點，在機體組織癌變、腫瘤細胞浸潤引起組織結構破壞時，其可被釋放入血，對腫瘤生物學行為具有重要的判斷作用［8-10］。本研究還發現，治療后，兩組腫瘤標志物水平均有所降低，且觀察組血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平均低于對照組，說明一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌患者接受阿帕替尼聯合培美曲塞治療，還能降低腫瘤標志物水平。

研究顯示，肺腺癌患者VEGF、MMP-9 水平存在異常表達的情況，VEGF、MMP-9 表達水平越高，腫瘤發生及進展越快［11-12］。其中，VEGF 為誘導血管生成最強、最為特異的細胞因子，其水平高低與惡性腫瘤患者預后效果具有密切關系，而MMP-9 為臨床評估惡性腫瘤侵襲性、遠期轉移復發風險的重要指標。因此，檢測其水平，對臨床評估患者病情，判定預后效果具有重要作用。本研究結果顯示，治療后，觀察組血清VEGF、MMP-9 水平均低于對照組，可見一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌患者接受阿帕替尼聯合培美曲塞治療，能調節血清VEGF、MMP-9 水平。另外，研究還發現，阿帕替尼聯合培美曲塞治療一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌，安全性高。

綜上所述，一線靶向治療失敗后晚期肺腺癌患者接受阿帕替尼聯合培美曲塞治療，效果顯著，能有效控制患者病情進展，延長生存時間，調節血清VEGF、MMP-9 水平，且安全性高。