兒童不明原因肝炎

彭丹妮

4月25日，日本厚生勞動省宣布，英國等地相繼報告的不明原因兒童肝炎病例，日本國內也發現了一例。繼近期歐美多國報告多例不明原因兒童急性肝炎以來，日本報告的這例本土疑似病例是亞洲首例。

根據世界衛生組織4月23日發布的最新報告，截至4月21日，英國、西班牙、以色列、法國等11個歐洲國家和美國已報告至少169例不明來源的兒童急性肝炎病例。世衛組織歐洲分部高威脅性病原體小組組長Richard Pebody在接受媒體采訪時表示，患者年齡從1個月到16歲不等，很多不超過5歲。其中17名患兒接受了肝移植，至少有1人死亡。

“兒童暴發嚴重急性肝炎的情況很少見。沒有常見嗜肝病毒感染或潛在健康問題的，就更少了。”一位工作了45年的兒科醫生在接受美國醫療媒體STAT采訪時表示。不過，關于這些兒童急性肝炎的發病原因，現有說法多為推測，病因學調查還很初步。

今年3月末，英國蘇格蘭地區公共衛生部門監測到了5例不尋常的救治病例。當地皇家兒童醫院在3個星期內收治了5名3～5歲的兒童，他們患有嚴重肝炎，但病因學不清楚。過去，該地區收治的病因不明的肝炎病人數量一年都不超過4個，這次情況引起了官方警覺。

4月5日，英國衛生部門向世衛組織報告了10例在蘇格蘭中部發現的病因不明的嬰幼兒嚴重急性肝炎病例，患者年齡在11個月至5歲之間，最早一例于2022年1月出現癥狀，其余9例在3月發現。

截至4月12日，蘇格蘭已發現13例確診病例。當時，全英國已有約60例感染兒童。4月14日，歐洲公共衛生領域期刊Eurosurveillance（《歐洲監控》）公布了蘇格蘭第一批13名不明原因肝炎病例的臨床數據。

根據該報告描述，就在發病前一周，這些孩子十分健康。他們沒有任何重要的既往病史，如潛在的免疫缺陷或接受過免疫抑制劑治療。這些兒童的年齡在3到5歲之間，幾周以來他們出現嘔吐癥狀，皮膚呈黃色，體內轉氨酶水平“異常高”。

比較明確的是，英國衛生安全局指出，目前的調查可以排除兩個原因：過量服用撲熱息痛導致的肝損傷，及接種新冠疫苗帶來的副作用。

肝臟生化指標包括血清ALT（谷丙轉氨酶）、AST（谷草轉氨酶）、總膽紅素（TBil））等。當肝細胞壞死時，ALT大量釋放進入血液，因此它是診斷病毒性肝炎、中毒性肝炎的重要指標，并被WHO推薦為肝損害程度最敏感的檢測指標。丙谷轉氨酶的正常參考值為10～40IU/L，然而，根據該文章報告，多數患兒的ALT水平超過2000IU/L，提示出現肝損傷。

英國是目前報告患病人數最多的國家。根據英國衛生安全局（UKHSA）4月25日更新的數據，目前英國病例總數達到111例，81例在英格蘭。該機構分析了英格蘭地區81例確診者情況，與前述蘇格蘭患兒的情況類似，他們的臨床癥狀通常開始時表現為腸胃炎相關癥狀，隨后出現黃疸（如眼睛或皮膚的白色部分變黃），目前，43名兒童已經康復，有7名兒童接受了肝移植。

與此同時，美國疾病控制與預防中心（CDC）也在4月21日發布警告，稱2021年10月在亞拉巴馬州的一家兒童醫院發現了該國首例患者，目前該州已出現9例1～6歲的不明原因肝炎兒童。4月21日，美國北卡羅來納州又報告了兩例患兒。美國阿拉巴馬大學伯明翰分校兒科肝移植項目醫學主任海倫娜·古特雷斯表示，與英國部分患者一樣，美國9名患兒病得很重，從嚴重肝炎到急性肝功能衰竭都有。

基于目前報告病例的臨床表現，WHO將此次不明原因急性兒童肝炎的確診病例定義為：2022年1月1日后確診，10歲及以下，患有急性肝炎（非甲、乙、丙、丁或戊型病毒感染引起）且AST或ALT>500IU/L。滿足這些條件，但是兒童年齡在11～16歲的，則被歸為“疑似病例”。WHO強烈建議各國識別、調查和報告符合定義的潛在病例。

中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組組長、上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科主任醫師茅益民告訴記者，通常來說，甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒被稱為嗜肝病毒。它們侵入人體，感染以后就是在肝臟發病，因此有甲肝、乙肝等肝炎，是引起急性肝炎的最常見病毒和原因。

然而，根據WHO的通報，甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒均未在確診病例中被檢出。多國研究人員將病毒篩檢范圍擴大到那些不屬于急性肝炎常規檢測范圍內的病毒中，包括腸道病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腺病毒等。最終，他們找到了新的線索：腺病毒。

在目前169例確診者中，至少74例患者被檢測出了腺病毒感染，而基因測序進一步顯示，病例中有18例被確定為F亞屬41型腺病毒（Ad41）。在20個病例中檢出了新冠病毒。此外，還有19人同時感染了新冠病毒和腺病毒。

這與英國衛生局的數據相似。目前為止，英格蘭地區53名不明原因肝炎兒童接受過腺病毒檢測，其中有40名檢測呈陽性，占比為75%。英國衛生安全局臨床和新發感染主任米拉·錢德（Meera Chand）指出，與過去5年中的其他時間相比，英格蘭1～4歲兒童的腺病毒感染目前也處于最高流行水平。荷蘭也報告，近日觀察到社區中的腺病毒傳播顯著增加。

腺病毒有著一個歷史悠久、譜系龐大的家族，有A～F 6個亞屬，亞科中還有更多分支。不同血清型腺病毒的主要感染部位不同，癥狀也不相同。腺病毒主要感染人類黏膜，大多可引起咳嗽、流鼻涕、喉嚨痛及發燒等呼吸系統癥狀，嚴重者可引發肺炎，還可導致腹瀉、眼睛發炎及紅疹。以40型和41型腺病毒為代表的F亞屬具有嗜胃腸道的特性，與兒童腹瀉密切相關。癥狀包括發熱、腹瀉、嘔吐、腹痛。一般來說，它們不會引起肝炎。

急性肝炎與腺病毒二者之間的關聯以前很少有報道。茅益民解釋，一些非嗜肝病毒的感染也會引起肝炎癥狀，比如巨細胞病毒、EB病毒的感染，但是，腺病毒導致肝炎的情況很罕見，尚未發現其導致健康兒童患上肝炎的案例。而這次出現急性肝炎的小朋友都是免疫功能正常的，這種情況以前則幾乎沒有報道過。

伯明翰兒童醫院是英國3個治療兒童嚴重肝病的專科醫療機構中最大的一個。在2018年1月至4月期間，該機構接診了6例嚴重不明原因的兒童肝炎病例。而在今年的同一時間段內，該機構則接診了大約40個這樣的病例。

“我們不知道為什么，但這很可能與新冠大流行有關，因為我們以前從未遇到過這種情況。”伯明翰兒童醫院兒科肝病學家迪爾德麗·凱利4月25日接受媒體采訪時表示。

比較明確的是，英國衛生安全局指出，目前的調查可以排除兩個原因：過量服用撲熱息痛導致的肝損傷，及接種新冠疫苗帶來的副作用。因絕大多數患兒年齡都沒有達到接種年齡要求，所以并未接種新冠疫苗。同時，世衛組織稱跨國旅行或其他國與國間的聯系仍無法確定為“傳播因素”。

米拉·錢德是英國衛生安全局此次公衛事件調查的主要負責人，她在最新的采訪中指出：“我們收集的信息越來越多地表明，兒童急性肝炎的增加與腺病毒感染有關。但是，我們正在徹底調查其他潛在原因。”

腺病毒41型屬于弱致病性病原，目前最主要的假設是，存在一個使腺病毒41型致病性變強的因素，比如，新冠大流行。過去兩年多的疫情防控采取的佩戴口罩、居家隔離等公衛措施，使得兒童沒有建立起對腺病毒的預存免疫力，或者突然暴露在腺病毒面前時，激發了一些過度免疫反應等。

英國伯明翰兒童醫院的幼兒肝病專家在接受媒體采訪時也解釋說，另一種可能是，最近的新冠病毒感染可能會抑制免疫系統，使兒童更容易受到來自通常危害不大的病毒的嚴重副作用影響。

2021年5月，香港大學一些流行病學家發表了一項關于學校恢復授課后兒童上呼吸道感染激增的報告。2020年，新冠肺炎疫情暴發之后，香港學校關閉了數月，于當年10月重新恢復面對面授課。值得注意的是，研究者們發現，兒童因鼻病毒感染導致上呼吸道癥狀的病例情況增多，一個月內共報告482起病例，其中超過六成發生在小學;超過20人的聚集性暴發次數達到81次，超過了2017—2019年香港同規模暴發次數的總和。

研究者們認為，人們對鼻病毒和其他呼吸道病毒（包括流感病毒）的易感性可能會隨著疫情防控時間的拉長而增加，因為兒童在長時間居家隔離后，接觸病原體、增強免疫力的機會較少。在英格蘭，2020年9月，英國學校復課大約兩周后，成人鼻病毒的感染率急劇上升，原因是兒童感染增多引起的傳播。

一位病毒學專家告訴記者，在50個容易感染人類的腺病毒分型中，2型和5型腺病毒是最常見的，大概80%的中國人有5型腺病毒抗體陽性，意味著多數人已經感染過，它們只會引起輕微的感冒癥狀或者無癥狀，接觸過這些腺病毒也會對別的亞型具有一定的交叉免疫力。

茅益民則強調，目前是基于腺病毒41型是此次不明原因肝炎病因的假設下，對其致病機制的一種推測。但現在的情況是，病因尚未完全確定。在這些報道的病例中，還有一部分并未檢測出感染腺病毒。

比如，據日本媒體報道，日本疑似病例為一名不滿16歲的未成年人，其新冠病毒及腺病毒檢測為陰性。與此同時，英國衛生安全局也表示，在患者的非血液樣本中也發現了其他的腺病毒類型。在確認腺病毒的特征之前，必須對多個病例進行全基因組測序。

現有信息很難得出更多結論。茅益民說，比如，現在這些報告病例分散在歐美多個國家，一下子冒出來，但他們之間的流行病學關聯是什么？假如是腺病毒感染的話，那些沒有檢測出腺病毒的兒童是什么原因？是否存在尚未被發現的新的病原體？這些患兒在發病之前是否共同暴露在什么風險因素之下？

世衛組織表示，對病因的調查會聚焦在以下3個方面：在COVID-19大流行期間，腺病毒傳播水平較低后，年幼兒童的易感性增加;一種新型腺病毒的潛在傳播，以及新冠病毒與腺病毒的合并感染。

米拉·錢德建議，父母和監護人應警惕兒童肝炎（包括黃疸）的跡象。常規的衛生措施，例如勤洗手、良好的呼吸道衛生，有助于減少包括腺病毒在內的許多常見感染的傳播。出現嘔吐、腹瀉等胃腸道感染癥狀的兒童應留在家中，直到癥狀消失48小時后方可返回學校或托兒所。

盡管現在國內還沒有報告出現疑似病例，但是茅益民建議，公眾和醫生應該更加提高警惕，如果遇到類似情況，應該及時上報給疾控系統。

◎ 來源|中國新聞周刊