生物制劑聯合復方甘草酸苷片治療中重度特應性皮炎療效觀察

李夢華

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣皮損和明顯瘙癢，嚴重影響患者的生活質量[1]。近年來，隨著對其免疫學相關發病機制研究的不斷深入，諸多小分子藥物及生物制劑逐漸應用于臨床。度普利尤單抗是一種全人源單克隆抗體，通過作用于白細胞介素-4（IL-4）受體α 亞單位以抑制IL-4 和白細胞介素-13（IL-13），阻斷輔助型T 細胞2（Th2）型炎癥通路，降低Th2 型炎癥的病理性反應，從而治療AD[2]。浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院皮膚科曾參與度普利尤單抗治療中國中重度成人AD 的Ⅲ期臨床試驗，其在國內上市后，在更多AD 患者中得到了應用，包括未成年患者，療效及安全性良好[3]。復方甘草酸苷是一種復方制劑，具有抗炎作用及免疫調節作用，文獻表明，其在皮炎濕疹治療中療效較好且安全性可靠[4-5]。本研究旨在探討度普利尤單抗與復方甘草酸苷聯合治療中重度AD 的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年7 月至2021 年10 月浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院皮膚科就診的成人中重度AD 患者29 例，通過查閱隨機對照表，將患者隨機分為對照組15 例和觀察組14 例。本研究已經通過醫院醫學倫理委員會批準（批準號：IRB#No.202107009），且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）符合張氏AD診斷標準[6]；（2）年齡≥18 周歲；（3）基線期濕疹面積和嚴重指數[7]（eczema area and severity index，EASI）評分≥16；（4）傳統外用藥物或者系統藥物療效不佳或不耐受。排除標準：（1）目前有嚴重感染者；（2）正在或準備接種活疫苗或減毒活疫苗者；（3）妊娠、哺乳期婦女，或近期有備孕計劃者；（5）嚴重免疫缺陷者；（6）對試驗藥物及所含藥物成分過敏者。

1.3 治療方法 所有患者入組后均接受度普利尤單抗注射液[Sanofi Winthrop Industrie，批號1L158A，規格：300mg（2.0mL）/支]治療，首次600mg 皮下注射，之后每兩周300mg 皮下注射，療程16 周。觀察組患者同時服用復方甘草酸苷片（秋山片劑株式會社，批號21069A，規格：25mg/片），每天3 次，每次2 片，療程16 周。基線期口服抗組胺藥物患者在試驗期間可繼續口服。同時囑咐所有患者試驗期間常規使用潤膚劑，避免各種物理化學刺激。

1.4 觀察指標 臨床療效評價：每兩周采用EASI評分以及皮損照片記錄評價臨床療效。使用EASI 的平均變化值作為終點觀察指標來比較兩組治療方法的療效。分別在用藥第4、12、16 周時比較兩組EASI-75（與基線相比EASI 評分下降75%以上）的比例，從而比較兩組的療效差異。不良反應評價：記錄兩組患者治療過程中出現的不良事件，并對其進行評價和處理。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0 統計軟件進行，組內比較符合正態分布采用配對樣本t 檢驗，非正態分布采用Wilcoxon 符號秩檢驗；組間計量資料比較符合正態分布采用獨立樣本t 檢驗，非正態分布采用Mann-Whitney U 檢驗；組間計數資料比較采用Fisher 檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組中重度特應性皮炎患者一般資料比較 對照組男9 例，女6 例，年齡（45.9±17.0）歲，病程（10.1±1.7）年；觀察組男9 例，女5 例，年齡（46.8±20.0）歲，病程（11.2±1.3）年。兩組患者性別、年齡及病程比較，差異無統計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組中重度特應性皮炎患者療效比較 觀察組和對照組患者治療前EASI 值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在治療后第4、12、16 周，EASI值與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表1）。在第4、12 周時，觀察組與對照組的平均EASI 值變化百分比比較，差異無統計學意義（P＞0.05），在16周時，兩組比較，差異具有統計學意義（P＜0.05）（見表2）。在第4 周時，觀察組與對照組均無患者達到EASI-75（與治療前比較EASI 評分下降75%以上），在第12、16 周時兩組EASI-75 比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（見表3）。典型病例見圖1-2。

圖1 觀察組中重度特應性皮炎患者治療前后皮損比較

表1 兩組中重度特應性皮炎患者治療前后EASI 值比較（分，）

表1 兩組中重度特應性皮炎患者治療前后EASI 值比較（分，）

注：觀察組予度普利尤單抗注射液+復方甘草酸苷片治療；對照組予度普利尤單抗注射液治療；EASI 為基線期濕疹面積和嚴重指數；與本組治療前比較，aP＜0.05

表2 兩組中重度特應性皮炎患者治療后平均EASI 值變化百分比比較（%，）

表2 兩組中重度特應性皮炎患者治療后平均EASI 值變化百分比比較（%，）

注：觀察組予度普利尤單抗注射液+復方甘草酸苷片治療；對照組予度普利尤單抗注射液治療；平均EASI 值變化百分比為觀察點與基線相比，EASI 評分下降百分比；EASI 為基線期濕疹面積和嚴重指數；與對照組同期比較，aP＜0.05

表3 兩組中重度特應性皮炎患者治療后EASI-75 比例比較[例（%）]

2.3 不良反應 觀察組及對照組中均有2 例患者出現結膜炎表現，但未予治療后均自行緩解。觀察組及對照組的其余患者在治療期間均未出現不良反應。

3 討論

AD 是一種慢性、復發性、炎癥性皮膚病，其癥狀和體征會導致患者睡眠障礙、日常社交活動受限、抑郁和焦慮等[8]。輕度AD 可通過外用藥物改善，但中重度AD 通常需要聯合系統藥物治療，包括系統糖皮質激素及免疫抑制劑（如環孢素、甲氨蝶呤、雷公藤多苷等）。但不良反應較多而限制藥物使用，影響患者病情控制[9]。

圖2 對照組中重度特應性皮炎患者治療前后皮損比較

AD 發病機制主要是免疫異常、皮膚屏障功能障礙、皮膚菌群紊亂等[10]。Th2 型炎癥是AD 的基本特征，IL-4 和IL-13 是介導AD 發病重要細胞因子。度普利尤單抗2020 年6 月在中國被批準用于治療中重度AD[11]。它是一種針對IL-4α 亞基的全人源化單克隆抗體，可通過與IL-4 和IL-13 受體復合物共享的IL-4Rα 亞單位特異性結合而抑制IL-4 和IL-13的信號傳導。目前已有多個臨床試驗表明，度普利尤單抗可有效改善中重度AD 癥狀、體征及生活質量[3，12-13]。本研究中，對照組在用藥第4 周的EASI 值下降（P＜0.05），提示度普利尤單抗治療中重度AD 癥狀改善明顯且起效快，且隨著療程延長，EASI 值逐漸下降，療效進一步提高。度普利尤單抗常見的藥物不良反應為注射部位反應、頭痛、結膜炎等[14]。但也存在原發性和繼發性治療失敗，以及治療后面頸部持續性紅斑，Th1/Th2 漂移等現象[15]。

復方甘草酸苷在皮膚科應用廣泛，它是一種包含甘草酸苷、甘氨酸、鹽酸半酰氨酸等成分的復方制劑，其主要活性成分甘草酸苷具有類糖皮質激素作用，可通過抑制磷酯酶A2 的活性，阻斷花生四烯酸起始階段的代謝，來抑制炎癥介質白三烯、前列腺素等的產生，起到抗炎作用[16]。甘草酸苷還可以調節Th1/Th2 保持平衡，抑制肥大細胞釋放組胺，從而治療變態反應性疾病[17]。另外，動物實驗表明，復方甘草酸苷還具有修復皮膚屏障功能的作用[18]。本研究中觀察組與對照組在治療16 周后平均EASI 值變化百分比，差異有統計學意義（P＜0.05），證明復方甘草酸苷片聯合度普利尤單抗治療中重度AD 療效更優。

目前國外已多篇文獻報道度普利尤單抗治療AD 后患者出現銀屑病樣皮損，考慮Th1/Th2 漂移所致[19-20]。復方甘草酸苷具有調節Th1/Th2 平衡作用，理論上可減少度普利尤單抗治療過程中產生的Th1/Th2 漂移的不良反應[17]。提示生物制劑聯合傳統醫藥（如復方甘草酸苷）既可以增加療效，又可以彌補目前生物制劑的不足之處，減少部分不良發應，是臨床醫生治療中重度AD 的一個新選擇。