基于中醫傳承輔助平臺挖掘郭勇治療大腸癌用藥及組方規律

李星星 葉 威 周 麗

郭勇教授系浙江中醫藥大學教授，第六批全國老中醫藥專家學術經驗傳承指導老師，從事中西醫結合治療腫瘤工作三十余載。郭勇教授對于中醫治療腫瘤有獨到見解，善用經方，首提“分階段”論治腫瘤，并將辨病與辨證相結合，辨體質與辨時節相結合，所用方劑具有藥少而精、藥專而宏的特點，臨床療效顯著，值得學習、傳承。本研究旨在運用“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”挖掘郭勇教授治療大腸癌的相關用藥、組方規律。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2017 年12 月至2020 年12 月在浙江省中醫院郭勇教授門診就診的大腸癌患者103 例，共計703 診次。

1.2 診斷標準 參考CSCO 結直腸癌診療指南2020 版：全結腸鏡檢查+活檢，病理滿足結直腸癌[1]。

1.3 納入標準 （1）原發性大腸癌患者，經腸鏡活檢或術后病理診斷符合大腸癌病理者；（2）預計生存期＞3 個月，卡氏功能狀態評分（KPS）[2]＞60 分者；（3）年齡范圍20～80 歲，性別不限；（4）病案資料完整；（5）有良好的臨床療效反饋且門診復診次數≥3 次。

1.4 排除標準 （1）未明確病理診斷或其他器官的腫瘤轉移到結直腸者；（2）合并其他嚴重心、肺、腎功能不全等重大慢性病者；（3）病歷記錄不完整者。

1.5 數據處理 （1）中藥命名的規范化處理：由于同一中藥可能存在多種別名，以新世紀（第二版）全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》為標準，并參照《中國藥典》，將納入處方中涉及的中藥名稱進行規范化處理；（2）中醫證型參照《中華中醫藥學會標準：腫瘤中醫診療指南腫瘤中醫診療指南》[3]（2008 版）中大腸癌的中醫證型分型（脾虛濕滯證、濕熱蘊結證、氣陰兩虛證、陰虛內熱證、脾腎陽虛證、氣滯血瘀證）[3]。①濕熱蘊結證：主證：腹部陣痛，下利赤白，里急后重，胸悶口渴，惡心納差，舌苔黃膩，脈滑數。②氣滯血瘀型：主證：腹脹刺痛，腹塊堅硬不移，下利紫黑膿血，里急后重，或腸癌術后，腹痛振作，大便干結，舌質紫黯或瘀斑，苔黃，脈澀。③脾腎陽虛證：主證：面色萎黃，腰酸膝軟，畏寒肢冷，腹痛綿綿，喜按喜溫，五更泄瀉，或污濁頻出無禁，舌淡，苔薄白，脈沉細無力。④陰虛內熱證：主證：兩顴紅赤，形體消瘦，潮熱盜汗，五心煩熱，夜熱早涼，口燥咽干，舌紅少苔，脈細數。⑤氣陰兩虛證：主證：神疲乏力，口干少飲，自汗或盜汗，舌質紅或淡，脈細弱。⑥脾虛濕滯證：主證：肢體困重，便溏，尿黃，脘腹疼痛，納呆，皮膚發癢，汗出不解，舌紅，苔黃膩，脈濡數。

1.6 統計學方法 將數據信息錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”系統，統計患者性別、年齡、中藥、四氣五味、歸經、證型等，并通過該軟件進行頻數分析、關聯規則分析及網絡分析。

2 結果

2.1 一般情況分析 本研究共納入103 例大腸癌患者，703 診次。包括男70 例（67.96%），女33 例（32.04%）。年齡最小28 歲，最大78 歲，其中51～70歲共73 例（70.87%）為主要年齡段。

2.2 高頻藥物分布 本研究共涉及中藥151 味，總使用頻次9785 次。使用頻次前20 位的藥物見表1。

表1 大腸癌高頻藥物分布

進一步進行四氣五味、歸經統計分析：寒（4202次，42.94%）、平（2381 次，24.33%）、溫（2007 次，20.51%）、涼（1180 次，12.06%）、熱（15 次，0.16%）；甘（5361 次，38.22%）、苦（4037 次，28.78%）、辛（2006次，14.31%）、酸（1518 次，10.82%）、澀（968 次，6.91%）、咸（136 次，0.96%）；脾（3971 次）、胃（3873次）、肺（3783 次）、肝（2753 次）、心（2427 次）、腎（1465 次）、膽（765 次）、小腸（425 次）、大腸（272次）。

2.3 中醫證候分析 納入703 診次病案的中醫證型從高到低依次：濕熱蘊結證（199 次，28%）、脾虛濕滯證（166 次，24%）、陰虛內熱證（147，21%）、氣陰兩虛證（110 次，16%）、氣滯血瘀證（64 次，9%）、脾腎陽虛證（17 次，2%）。

2.4 各階段用藥頻數統計

2.4.1 圍手術期常用藥 炒麥芽（60 次）、太子參（57次）、藤梨根（54 次）、白芍（46 次）、茯苓（40 次）、玉竹（40 次）、白術（40 次）、蘆根（40 次）、半夏（40 次），見圖1A。

2.4.2 輔助治療期常用藥 炒麥芽（168 次）、白芍（152 次）、藤梨根（148 次）、太子參（143 次）、蘆根（119 次）、玉竹（119 次）、牡丹皮（97 次）、荷葉（93次）、蒲公英（91 次），見圖1B。

2.4.3 隨訪期常用藥 太子參（234 次）、藤梨根（228次）、白芍（222 次）、炒麥芽（209 次）、蘆根（181 次）、玉竹（181 次）、茯苓（145 次）、白術（142 次）、半夏（138 次）、陳皮（135 次），見圖1C。

2.4.4 姑息期常用藥 炒麥芽（129 次）、白芍（127次）、太子參（118 次）、藤梨根（118 次）、蘆根（116次）、玉竹（110 次）、貓爪草（80 次）、麥冬（63 次）、茯苓（60 次）、薏苡仁（59 次），見圖1D。

圖1 大腸癌各階段中藥的頻數分布

2.5 關聯規則分析 大腸癌常見證型為濕熱蘊結證、脾虛濕滯證、陰虛內熱證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證和脾腎陽虛證6 種證型，因氣滯血瘀證（64 次，9%）、脾腎陽虛證（17 次，2%）兩證型病例數較少且占比低于10%，本研究暫不予分析，對常見證型進行關聯規則分析，設置條件：支持度＞40%，置信度＞85%，得到藥物組合頻次結果，見表2-5。

表2 大腸癌濕熱蘊結證藥物間部分關聯規則（支持度為40%）

2.6 網絡分析 通過“網絡展示”功能得出的各證型核心藥物組合的視圖，見圖2。

圖2 大腸癌各證型核心藥物關系圖

通過核心藥物組合關聯分析最終得到大腸癌常見證型為濕熱蘊結證、脾虛濕滯證、陰虛內熱證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證和脾腎陽虛證6 種證型，演變出4 個大腸癌常用基礎方：（1）濕熱蘊結證基礎方：太子參-陳皮-半夏-藤梨根-蒲公英-淡竹葉-荷葉-玉竹-蘆根-白芍-麥芽；（2）脾虛濕滯證基礎方：太子參-白術-茯苓-陳皮-半夏-藤梨根-薏苡仁-白芍；（3）陰虛內熱證基礎方：太子參-麥冬-五味子-藤梨根-淡竹葉-荷葉-白芍-麥芽；（4）氣陰兩虛證基礎方：太子參-白術-茯苓-薏苡仁-藤梨根-麥冬-五味子-麥芽。

3 討論

大腸癌歸屬中醫“腸蕈”“腸溜”“鎖肛痔”等疾病范疇。中醫認為，大腸癌病位在大腸，發病與脾、腎關系密切，常因虛致實，實邪耗損，形成惡性循環[4]。西醫如手術、化療、放療等對大腸癌的治療可歸屬于中醫攻邪范疇，有悖于大腸癌虛實夾雜的基本病機。郭勇教授在長期臨床實踐中發現大腸癌的發生、發展、演變、歸宿在不斷變化，中醫藥的介入對于大腸癌治療不是簡單的輔助，而是必要手段，中醫藥不僅可以減少放化療的毒副反應，而且可以提高患者的免疫力，甚至可以攻補兼施以求帶瘤生存，提高大腸癌患者的生存質量[5]。

郭勇教授提出“中醫腫瘤四階段”理論，即圍手術期、輔助治療期、隨訪期、姑息治療期四個不同階段[6]。圍手術期患者可佐以健脾益氣類中藥，如黨參、白術、薏苡仁、山藥等提高患者免疫力及手術耐受性，術后常因刀刃之傷，瘀血留滯體內或手術耗損可致氣血虧虛，可加用補血益氣、活血理氣類中藥，如玫瑰花、郁金、預知子、當歸等促進恢復；輔助治療期宜注重顧護脾胃之氣，治宜以健脾祛濕為主，酌情加大健脾化濕力度，常用黨參/太子參、白術、茯苓為基礎，加用陳皮、半夏、藿香、佩蘭化濕健脾；隨訪期是現代醫學治療大腸癌的盲區，因此中醫藥在此階段應當從輔助西醫治療逐漸轉換成主要治療手段，提高患者的抵抗力、改善其內環境，以期遏制腫瘤的復發及轉移，延長無瘤生存期。姑息治療期患者處于疾病終末期，中醫證候復雜多變，但總體仍以正虛邪實為主，且現代醫療手段已不足以控制癌種，郭勇教授提倡姑息治療期患者雖然存在瘤體，但盲目使用攻邪、解毒、抗癌類藥物必將加重患者負擔，此期需抓住患者大腸癌本虛標實的病機，根據臨床證候酌情配伍抗癌類中藥，如貓爪草、山慈菇等，以期改善臨床癥狀、提高生存質量[7]。

表3 大腸癌脾虛濕滯證藥物間部分關聯規則（支持度為40%）

表4 大腸癌陰虛內熱證藥物間部分關聯規則（支持度為40%）

表5 大腸癌氣陰兩虛證藥物間部分關聯規則（支持度為40%）

本研究挖掘出與大腸癌關聯性較強且有意義的藥對有：太子參-白術-茯苓，太子參-麥冬-五味子，藤梨根-水楊梅根-虎杖，藿香-佩蘭，青蒿-荷葉-竹葉-淡竹葉，赤芍-牡丹皮，陳皮-半夏。（1）太子參-白術-茯苓：此三藥源于四君子湯加減，有補益脾氣之功，是治療脾胃虛弱的基礎用方之一，具有溫而不燥，補而不峻的特點，方中太子參取代人參為君藥，健脾養胃，太子參的應用不僅減少藥物成本，而且太子參的性平減少了人參的溫性，臣以苦溫之白術，健脾燥濕，加強益氣助運之力；佐以甘淡茯苓，健脾滲濕，苓術相配，則健脾祛濕之功益著，此三藥配伍為郭老師常用基礎藥對，用于脾虛濕滯證時可加大化濕藥用量，用于濕熱蘊結證時可佐以清熱利濕藥以調和，用于氣陰兩虛證時亦可起到補益脾氣之功。（2）太子參-麥冬-五味子：此三藥源于經典方劑生脈散，具有益氣生津，斂陰止汗之功效，此三藥配伍常用于肺臟疾病，如《醫學啟源》記載生脈散可“補肺中元氣不足。”郭勇教授熟讀經典，靈活運用，將此三藥作為基礎方用于大腸癌陰虛或陰虛有熱患者有十分顯著的臨床療效，正如《古今名醫方論》引柯韻伯：“麥冬甘寒，清權衡治節之司；人參甘溫，補后天營衛之本；五味酸溫，收先天天癸之原。三氣通而三才立，水升火降，而合既濟之理矣。”（3）藤梨根-水楊梅根-虎杖：此三藥合用具有清熱解毒、消腫散結、化濕消腫之功效，常用于大腸癌濕熱蘊結證患者，有研究證實藤梨根可提高機體免疫力，具有抗腫瘤轉移功效[8-9]。（4）陳皮-半夏：此藥對源自二陳湯，方中半夏辛溫性燥，功善燥濕化痰，且又和胃降逆，為君藥，陳皮既可理氣行滯，又能燥濕化痰，為臣藥，君臣相配為燥濕化痰的基本用藥，因大腸癌與“濕”關系密切，故此二藥配伍是郭勇教授常用藥對之一。