維生素A 預防早產兒支氣管肺發育不良研究進展

沈玲飛 張志群

支氣管肺發育不良（BPD）是一種慢性肺疾病，是早產兒最為常見的遠期并發癥之一[1]。肺結構的持續改變及下呼吸道功能異常的持續存在使BPD 存活患兒并不能獲得較好的長期預后[2]，同時BPD 存活患兒還面臨著再次入院、呼吸道感染及哮喘風險增加及肺動脈高壓等臨床問題[3-4]。自1967 年首先提出支氣管肺發育不良的概念以來，人們對其進行了大量研究，但導致肺部損傷和發育停滯的機制仍然未完全知悉[5]。維生素A 作為防治BPD 的手段之一，針對其有效性，目前仍未取得共識。本文將對維生素A 預防早產兒BPD 的研究進展進行綜述如下。

1 BPD

1.1 BPD 定義 對于BPD 的定義，目前較為通用的是在28d 時檢查所有病例，在28d 需要氧氣的所有早產兒均診斷出BPD，極早早產兒在矯正胎齡36 周時進行第2 次評估，中度早產兒在56d 時進行第2次評估；對于中度早產兒，如果在最終評估時該患兒可耐受空氣氧濃度，則被認為是輕度的；如需要氧氣濃度<30%，為中度；如果需要≥30%的氧氣濃度，為重度[6]。對于極早早產兒嚴重程度分級，目前有新的建議[7]（見表1）。

表1 極早早產兒BPD 嚴重程度分級（%）

1.2 BPD 發病機制 肺部生長是一個復雜且高度協調的過程，涉及多個細胞系，并受眾多不同信號通路的引導，而這些信號通路都可能被與BPD 發作有關的因素所破壞[8]。

目前研究對于BPD 的發病機制存在兩種分類，分為舊BPD 及新BPD[8]。舊BPD，即最初被描述的BPD，被認為是一種積極的機械通氣或用氧的結果。動物實驗表明，高氧或通氣過多會誘發肺損傷及炎癥反應，使腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6 和巨噬細胞炎癥蛋白-2 等因子在肺中高表達[9-10]。

隨著新生兒重癥監護病房的治療策略的改善，BPD 的發病機制和組織學都發生了變化。目前大部分BPD 主要發生在極早早產兒（胎齡＜32 周）中，此時肺處于小管或囊狀發育階段，發育不完善，除機械損傷及用氧外，各種產前和產后因素也可誘發肺部改變[11-12]。存在這種肺部改變的BPD 被稱之為新BPD，不同于舊BPD，其肺泡損傷更嚴重，但嚴重的動脈和（或）小動脈血管病變更少，氣道上皮病變可忽略不計[13]。

2 維生素A

2.1 維生素A 代謝及生理作用 維生素A 是一種脂溶性維生素，其存在三種表現形式：視黃醇、視黃醛和視黃酸。各種形式的維生素A 在腸道內溶解，被十二指腸黏膜細胞吸收入血，最終以視黃醇形式貯存于肝臟、肺部及眼睛[14]。維生素A 連同其衍生物一起，調節著多種過程，包括繁殖、胚胎發生、視覺、生長、細胞分化和增殖、維持上皮細胞完整性和免疫功能等[15]。

2.2 早產兒維生素A 缺乏及其與BPD 的關系 維生素A 在胎兒中的積累主要發生在妊娠晚期，因此早產兒出生便存在維生素A 的相對不足，同時出生后早期營養攝入不足以及胃腸道發育不成熟導致維生素A 吸收不良，使得早產兒極易出現維生素A 缺乏。劉登禮和何必子[16]通過對不同出生質量的早產兒血清維生素A 水平的測定結果顯示，出生體質量越輕，出現維生素A 缺乏的概率越大。維生素A 缺乏會引起肺纖毛清除分泌物的功能受損、肺損傷修復能力下降及氣管擴張能力不良，而增加BPD 患病風險。在維生素A 缺乏的實驗動物中可以觀察到與BPD 相似的病理改變[17]。

2.3 維生素A 與肺發育 視黃酸（RA）是維生素A的活性代謝產物，在不同器官和組織中起著無數作用。對于肺發育，視黃酸調節各項細胞事件，如細胞分化、增殖、成熟等，同時與其他調節機制相互作用，促進肺部正常發育[18]。

肺發育根據時間的遞進，通常將其分為胚胎期（妊娠第4 周）、假腺期（妊娠第5～17 周）、小管期（妊娠第17～26 周）、囊狀期（妊娠第26～36 周）、肺泡期（妊娠第36 周～22 歲）。在胚胎期，RA 通過強制調節WNT-TGFβ-FGF10 軸的平衡，促進呼吸祖細胞的擴張和肺原基的形成。同時RA-HH-WNT 信號級聯作用于內胚層促進NKX2.1 的表達，RA-WNT-BMP 軸作用于內胚層激活NKX2.1+的呼吸程序能力，激發肺發育[19]。在假腺期，肺分支形態發生，表現為氣道上皮反復分裂成周圍的間充質，RA 信號通路在此過程中動態表達[20]。到小管期，上皮氣道繼續增大，末梢芽延伸到空氣中，形成原始的肺泡，同時出現血管化，生成連續血管。在此階段，RA 是血管生成的主要調節劑，通過調節各項血管生長因子，參與肺血管系統的發育[21]。肺囊狀期的特征是末梢氣道的擴大和增長，這有助于囊泡的形成。動物實驗發現，存在視黃酸受體rarα 轉錄物與rarγ 的低表達、rarβ 的高表達，這展現了RA 信號通路在準備肺囊狀化過程中的關鍵作用[22]。肺泡期，是生成氣體交換功能單元的過程，類視黃醇被認為是肺泡形態發生劑，同時RA與肺泡再生過程與發育程序的重新喚醒緊密相關，被認為肺泡破壞后可能的治療劑[23]。

2.4 維生素A 與BPD 補充維生素A 可以減少早產兒BPD 的發生，Song 等[24]將早產羔羊通過同步間歇性強制通氣3d 來模擬早產兒的機械通氣，同時治療組羔羊通過腸內營養方式補充2500IU/（kg·d）的維生素A 與250IU/（kg·d）的視黃酸，結果顯示維生素A 補充保護膈肌，減少肺部后遺癥的發生。

然而，補充維生素A 以減少早產兒BPD 發生在臨床中仍存爭議。一項系統回顧及META 分析發現，超極低出生體質量兒（BW＜1000g）補充維生素A 可能減少其在出生后矯正胎齡36 周時對氧氣的依賴[25]；國內相關meta 分析顯示，極低出生體質量兒（BW<1500g）補充維生素A 后，BPD 發生率在統計學上顯著降低[26]。Cochrane 系統評價指出維生素A 似乎在降低極低出生體質量兒出生28d 時的死亡或氧氣需求方面以及出生后矯正胎齡36 周時的氧氣需求方面并沒有明顯的益處[27]。

3 早產兒補充維生素A 的臨床實踐

對于早產兒補充維生素A，目前主要途徑有肌肉注射、腸內給藥等。Cochrane 系統評價關于維生素A 防止極低出生體質量兒BPD 的最新更新中指出對于維生素A 最佳補充途徑仍需未取得共識[27]。

一項隨機對照實驗將80 名在出生24h 內需接受機械通氣或增氧的極低出生體質量兒隨機分為實驗組及對照組，實驗組肌注維生素A（5000IU，3 次/周，共4 周），對照組給予安慰劑及相同肌注操作，結果顯示實驗組血清維生素A 水平高于對照組，同時實驗組的插管時間、氧療天數及住院時間明顯減少[28]。由于反復肌肉注射帶來的痛苦，增加了感染風險，肌肉注射補充維生素A 實踐并未得到廣泛接受。此外，維生素A 肌肉注射制劑的高成本和有限的供應也進一步阻止醫師利用該途徑補充維生素A。

維生素A 的腸內給藥提供了一種侵入性較小的給藥途徑。一項隨機對照實驗將196 名極低出生體質量兒隨機分為維生素A 組和安慰劑組，維生素A組口服維生素A（10000IU/d，共4 周），結果顯示維生素A 組出生28d 的全因死亡率和需氧量的復合發生率在統計學上顯著降低，同時無創呼吸支持及住院時間均有明顯下降[29]。湯晶晶等[30]進行隨機對照研究也證實，口服維生素A[（5000IU/（kg·d），共28d]可降低早產兒BPD 發生率。但最新一項隨機對照研究指出，超極低出生體質量兒口服維生素A[5000IU/（kg·d），共28d]后患兒BPD 的發生率無明顯下降[31]。但必須指出的是，早產兒腸道吸收維生素A 存在局限性，胎齡、出生體質量越小其腸道對維生素A 的吸收越差，因此較高劑量維生素A 口服可能獲益更多[32]。

有研究發現，在呼吸機治療期間經氣管插管給予維生素A[1000IU/（kg·d）]，可預防早產兒BPD 的發生[33]。氣管插管是一種有創操作，隨著無創呼吸支持的增加，氣管插管內給藥將不是一個合適的選擇。目前有動物實驗指出，霧化吸入維生素A 可減輕高氧小鼠的肺損傷[34]。這為我們提供了更多的補充維生素A 的給藥途徑。

目前，對于早產兒補充維生素A 的安全性，部分研究指出少數患兒出現了嘔吐、驚厥等不良反應，但差異均無統計學意義[28-30]。

4 小 結

隨著新生兒救治技術的不斷增強，早產兒的存活率越來越高，對BPD 防治的關注度日益增顯。維生素A 在胎兒肺發育及肺修復過程起關鍵作用，早產兒存在維生素A 缺乏，極早期補充維生素A 可預防BPD 的發生，口服及吸入維生素A 作為無創補充維生素A 手段，或可替代肌肉或靜脈注射方案。但目前在維生素A 的給藥途徑、劑量、療程和有效性等方面仍存在較多問題與爭議，這需要更多進一步的研究。