晚期早產新生兒呼吸窘迫綜合征臨床特征分析*

何金孝 宋燁 樊蕊 李敬嫻

(空軍軍醫大學第一附屬醫院兒科，陜西 西安 710032)

新生兒呼吸窘迫綜合癥(Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)是由于肺表面活性物質(Pulmonary surfactant，PS)缺乏或伴結構不成熟所致的進行性呼吸困難，多發生于早產兒，嚴重者會發生進行性低氧血癥和呼吸衰竭，甚至死亡，是影響早產兒死亡率和致殘率的主要病因[1]。晚期早產兒(Late preterm infants，LPI)指胎齡為≧34周出生的新生兒，而由于LPI胎齡、體重相對大，并被認為“肺發育基本成熟”，其呼吸窘迫被部分兒科醫師忽略[2]。經典的外源性PS替代治療并不能達到很好的效果，根據相關報道及數據統計顯示，患有呼吸窘迫綜合征的LPI死亡率在40%～50%，成為造成早產兒死亡和神經系統后遺癥的另一主要因素[3]。國內外大量流行病學統計發現胎齡≧34周LPI在新生兒監護室中的住院率逐年增加，也是近年來早產兒出生率增加的主要構成因素，占全部早產兒的60%[4-5]。LPI和早期早產兒(Early preterm infant，EPI)RDS在發病高危因素、臨床表現、治療效果及并發癥方面等存在明顯差異，目前LPI高危因素研究和治療上還需要進一步分析總結，以滿足當前的救治需要。因此，本研究回顧性分析了本院娩出并與新生兒監護室治療的早產兒RDS的臨床資料，分析其臨床特征，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 對象及分組 將2017年9月～2018年9月在我院出生的出現呼吸窘迫的早產兒，按出生胎齡分為早期早產兒(EPI)組(<34周)171例和晚期早產兒(LPI)組(34～37周)76例。納入標準：均符合RDS診斷標準[6]，為生后不久出現呼吸急促、呼氣性呻吟 、吸氣性三凹征，并進行性加重，出現低氧血癥、呼吸衰竭不能完全由心力衰竭來解釋，胸部X線片提示雙肺彌漫性透光度減低。 排除標準：存在嚴重先天性心臟病 、新生兒胎糞吸入、先天性遺傳代謝疾病或其他嚴重的先天畸形者。

1.2 嚴重度和機械通氣標準 臨床嚴重度根據生后6小時內初次胸片結果，分為輕度(Ⅰ-Ⅱ級)和中重度(Ⅲ-Ⅳ級)[6]。 需要氣管插管機械通氣及重復應用PS指征：經無創持續正壓通氣(nCPAP)治療病情改善不明顯或繼續加重，FiO2≥0.6時，PaO2/FiO2<300 mm Hg，或血氣分析動脈PaO2<50 mm Hg(或SpO2< 85%)；PaCO2>70 mm Hg伴 pH<7.2；反復呼吸暫停發作；符合應用氣管插管行機械通氣治療的其他情況。

1.3 方法 收集并分析研究對象的一般情況、孕母高危因素、分娩方式、臨床診療經過、并發癥及預后轉歸等情況。

2 結果

2.1 兩組早產兒一般情況 RDS發生率仍以EPI占多數，男嬰RDS發病率高達68%，這一性別差異在LPI組中尤其明顯(P<0.05)；與EPI組極低出生體重不同，LPI出生體重>1500 g者多見(87%)，差異具有統計學意義(P<0.05)；而產前是否足療程應用地塞米松兩組間無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組早產兒一般情況比較(n)Table 1 Clinical variables in groups EPI and LPI

2.2 兩組早產兒RDS高危因素 EPI組以妊娠期高血壓致早產發病比率高(37.4%)，LPI組以孕母妊娠期糖尿病(31.5%)、宮內感染(40.7%)所致早產發病比率高，差異有統計學意義(P<0.05)。而LPI組以急診剖宮產娩出(71%)為主，剖宮產率較EPI組高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組在胎膜早破、胎盤異常、雙胎妊娠、高齡產婦及不明原因早產等方面，無明顯統計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組早產高危因素比較(n)Table 2 Comparison of high risk factors for preterm labor between two groups

2.3 兩組早產兒RDS臨床特點及并發癥 與EPI組生后盡早預防性PS給藥不同，LPI組RDS發生時間晚，首次PS應用時間明顯晚于EPI組，且PS、nCPAP治療效果差，需要重復應用PS、機械通氣和抗生素，延長使用比例增高，差異有統計學意義(P<0.05)。在并發癥方面，EPI組易發生呼吸暫停，LPI組肺動脈高壓、氣胸、PDA持續開放等發生率均高于EPI組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組早產兒臨床特點及并發癥比較Table 3 Comparison of clinical characteristics and complications between two groups

2.4 兩組早產兒呼吸支持 與EPI組比較，LPI組開始nCPAP治療的時間晚、失敗率高，機械通氣開始時間早、持續時間長，高頻震蕩使用率高，差異有統計學意義(P<0.05)。而EPI組需要nCPAP支持治療時間更長，加脫機常壓氧療，總用氧時間明顯長于LPI組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組早產兒呼吸支持比較Table 4 Comparison of respiratory support between two groups

2.5 轉歸 LPI組76例均治愈出院，平均住院時間(16 ± 7.6)d；EPI組治愈168例，放棄2例，死亡1例，18 例合并慢性支氣管肺發育不良。

3 討論

PS缺乏是新生兒RDS發病根本病理基礎，PS于胎齡24周左右開始合成，隨胎齡增長逐漸增多，直到胎齡35周左右迅速增多，所以胎齡越小，越易發生RDS[7]。以往，外源性PS替代治療是早產兒RDS的公認最有效的治療方法。胎齡>34周后肺部基本成熟[8]，近年LPI出生率逐漸增多，其RDS發生率也同期增加，造成早產兒死亡率和NRDS發病率不斷攀升[9-10]。

本研究中RDS發生率仍以EPI占多數，男嬰RDS發病率高達68%，而這一性別差異在LPI組中尤其明顯(P<0.05)。男性嬰兒體內雄性激素會抑制 PS的合成，而女性嬰兒體內雄性激素水平極低，對PS的合成抑制作用顯然是微不足道的 。本研究顯示，相對于早產兒，男嬰的發病率比女嬰高，且LPI男嬰的影響程度更大，病情更危重。性別因素是晚期早產兒RDS的一個重要高危因素，其原因可能是過量雄性激素誘導肺泡Ⅱ型細胞的發育延遲及抑制PS 釋放，而雌激素有助于PS 的合成，雄激素無此功能[11]。

EPI因胎齡小，各器官發育均不成熟，因此出生體重大部分為極低出生體重兒甚至超低出生體重兒，圍生期醫務人員對其的早期復蘇、護理及呼吸支持都非常關注，而LPI出生體重>1500 g者多見(87%)，這一部分新生兒有“體重達標”的假象，使其容易被忽視。數據資料顯示LPI體重并不能完全作為其器官功能成熟度的標準。

本研究中EPI組產前使用地塞米松比例為74%，而LPI組僅為65.8%，差異無統計學意義(P>0.05)。2019版歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征防治指南建議孕齡小于35周有早產風險的孕婦產前應用皮質激素治療[12]。圍生期醫務人員通過評估孕母和胎兒各方面情況，很多高危早產兒通過產科醫生的積極措施可保胎治療到34周以后，甚至近足月，可能是目前擇期分娩的LPI產前地塞米松應用率低于EPI無明顯差別的原因[13]，這與我們的臨床研究數據一致，說明在現今醫療水平下產前激素應用已作為早產兒產前管理的常規干預措施，但其對于防治早期早產兒呼吸窘迫綜合征發生有臨床意義，與晚期早產兒的相關性不大。

本研究顯示LPI組中合并宮內感染者占40.7%，合并妊娠期糖尿病者31.5%，兩者均明顯高于EPI組(P<0.01)，提示宮內感染可能為LPI發生RDS的高危因素之一，且外源性PS替代治療效果欠佳，也可能與宮內感染有關，相關研究也闡述了這一觀點[14-15]。可能機制為發生感染后，炎癥因子破壞胎肺血管結構，使肺毛細血管通透性增加，肺液增加及肺泡磷脂雙分子層受損，導致PS合成減少、活性降低。目前有研究及臨床數據顯示，胰島素抵抗和與胎兒肺成熟度延遲可能有關[16]。研究指出，具有高胰島素水平的孕母可能通過胎盤代謝或者遺傳機制影響胎兒的胰島素水平，拮抗腎上腺皮質激素，可抑制肺表面活性物質的合成和分泌，導致肺膨脹不良[17]。本研究顯示，EPI組急診剖宮產率為57.3%，而LPI組高達71%。有研究表明，剖宮產胎兒發生RDS的風險較陰道分娩新生兒要高，這是因為未發動產程的剖宮產術，嬰兒未經過孕婦子宮的規律收縮，沒有經過應激反應，兒茶酚胺和糖皮質激素分泌，使肺液吸收延遲，PS分泌和活性受影響，最終導致肺泡塌陷及呼吸功能障礙，引發RDS[18]。同時剖宮產也成為再次妊娠醫源性早產及RDS的高危因素。

本研究中EPI組RDS發生時間、給予首劑PS替代治療和nCPAP的時間均早于LPI組，且聯合/單用PS+無創輔助通氣治療成功率高，而LPI組PS重復給藥率38.2%，nCPAP支持呼吸治療失敗率42.1%，均高于EPI組，且病情進展快，需盡早使用常頻機械通氣，甚至高頻震蕩通氣支持治療。 LPI組機械通氣和抗生素使用時間長，其原因可能為LPI組出生胎齡、體重大，主管醫護人員重視程度不夠，且RDS起病晚，病情復雜、進展極快，臨床觀察不及時，導致PS和呼吸支持給予時間較晚，錯過最佳干預時間，繼發重要臟器功能障礙，增加治療難度。

LPI組發生肺動脈高壓、氣胸和持續肺動脈導管(PDA)開放的比例高于EPI組。與EPI組不同，LPI組RDS常繼發肺動脈高壓，呼吸困難加重，治療難度加大，絕大部分需要機械通氣治療，同時部分患兒需要降低肺動脈壓治療。LPI組呼吸支持治療較晚，低氧血癥和酸中毒可能是其發生 PPHN 的病因，而呼吸暫停、肺出血等LPI組發生率并不高于EPI組，因此本研究認為LPI因在常規nCPAP模式參數不能滿足氧合需求，需不斷調高參數，反而可能增加呼吸機相關并發癥，此時應積極給予機械通氣。根據早產兒RDS專家共識[19-20]，生后即刻給予nCPAP治療及推薦采用氣管插管-PS-快速拔管(Intubation-surfactant-extubation，INSURE)策略是早期防治早產兒RDS的優化方案。因此，多次重復使用PS替代治療促肺復膨，并早期持續機械通氣支持呼吸，是晚期早產兒RDS救治成功率的關鍵。

4 結論

LPI RDS以急診剖宮產為主，孕母妊娠期糖尿病、宮內感染可能為其高危因素，不同于EPI PS原發合成不足，多重因素導致繼發性PS合成或結構異常可能是LPI RDS的病理基礎。而出生體重越大不能代表肺成熟度越高，PS替代治療有效，但PS療效持續時間短，需及時重復使用。LPI生后密切觀察呼吸變化，及時機械通氣，減少肺出血、肺動脈高壓等并發癥的發生，可縮短總用氧時間、住院天數、住院總費用。臨床應該更加重視LPI RDS的高危因素分析，密切觀察呼吸情況，積極施于更加合理的綜合治療措施，以提高早產兒救治及減少不良預后。