基于促代謝因子探討卡格列凈對2型糖尿病胰島素抵抗的影響*

薛汝月,劉新宇

(1.錦州醫科大學研究生學院,遼寧錦州 121001；2.錦州醫科大學附屬第一醫院內分泌科,遼寧錦州 121000)

糖尿病已成為繼心腦血管疾病、腫瘤后的又一嚴重危害大眾健康的慢性非傳染性疾病,其患病率、發病率及致死率高，并發癥多，給社會及家庭帶來沉重的經濟和生活負擔[1]。中國2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患病人數已高居全球首位[2],最新的流行病學調查顯示中國18歲及以上成年人糖尿病患病率達12.8%,糖尿病前期患病率達35.2%[1]。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是引起T2DM主要的病因之一[3],導致機體對胰島素生理作用反應性及敏感性降低,從而導致血糖水平升高,出現糖尿病、冠心病、肥胖癥、代謝綜合征等多種代謝紊亂性疾病[4]。IR與促代謝因子關系密切,促代謝因子是一種主要存在肝臟中的新型分泌性糖蛋白,通過促進胰島β細胞增殖及激活胰島素信號通路,改善IR[5-6]。IR與血清尿酸(SUA)關系密切,SUA升高會引起機體對葡萄糖的攝取下降、利用率降低,發生IR[7]。鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是最近發現的一種新型降糖藥,通過抑制近端腎小管鈉葡萄糖協同轉運蛋白2(sodium glucose cotransporter 2,SGLT2)減少腎臟對葡萄糖的重吸收,降低腎糖閾,增加尿糖排泄,從而降低血糖[8]。SGLT2i能否改善IR及改善IR的機制尚不明確,所以本研究通過臨床治療,觀察應用卡格列凈后促代謝因子、SUA、HOMA-IR的變化,明確卡格列凈能否改善IR,并初步探討其改善IR的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將錦州醫科大學附屬第一醫院門診及住院T2DM患者82例作為觀察組,分為A組和B組；其中A組40例接受二甲雙胍治療,B組42例接受二甲雙胍聯合卡格列凈治療,另選取同期在錦州醫科大學附屬第一醫院體檢者78例作為對照組。納入標準：T2DM患者符合2016年美國糖尿病協會(ADA)診斷標準。排除標準：(1)1型糖尿病、繼發性糖尿病、妊娠期糖尿病或其他特殊類型糖尿病；(2)合并惡性感染、嚴重炎癥反應，處于酮癥、高滲性昏迷、急性心腦血管疾病等應激狀態；(3)心、肝、腎各器官嚴重功能障礙或處于衰竭狀態。研究對象均簽署知情同意書,并通過醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1治療方案

A組接受500～2 000 mg/d二甲雙胍治療,B組接受500～2 000 mg/d二甲雙胍聯合100～300 mg/d卡格列凈治療,兩組患者均治療3個月。

1.2.2檢測指標

記錄患者性別、年齡、身高、體重、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(Fins)及血清尿酸(SUA)。按照穩態評估法計算 HOMA-IR,即 HOMA-IR=FPG× Fins/22.5。由同一醫務人員測量身高、體重、SBP和DBP,并計算BMI。

1.2.3促代謝因子檢測

采用酶聯免疫吸附試驗測定促代謝因子水平(試劑盒購自上海滬峰生物公司),嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 觀察組與對照組臨床資料比較

觀察組與對照組BMI、SBP、DBP、TG、HbA1C、FPG、Fins、HOMA-IR、Scr、SUA、促代謝因子比較,差異有統計學意義(P<0.05),且觀察組均高于對照組高，見表1。

表1 觀察組與對照組臨床資料比較

續表1 觀察組與對照組臨床資料比較

2.2 A、B兩組的臨床資料比較

兩組性別構成比、年齡、BMI、SBP、DBP、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1C、FPG、Fins、HOMA-IR、Scr、SUA、促代謝因子比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 A、B兩組患者臨床資料比較

2.3 A、B兩組患者治療前后促代謝因子、HOMA-IR和SUA的比較

兩組患者治療前促代謝因子、HOMA-IR和SUA差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者治療后促代謝因子、HOMA-IR和SUA水平均下降(P<0.05),B組比A組下降更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后促代謝因子及HOMA-IR的變化

2.4 促代謝因子、SUA與各臨床指標的相關性分析

Pearson相關分析提示,促代謝因子與BMI、TG、TC、LDL-C、FPG、Fins、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)。SUA與BMI、Fins、HOMA-IR呈正相關(P<0.05)，見表4。

表4 促代謝因子、SUA與臨床資料的相關性

2.5 促代謝因子、SUA與HOMA-IR的相關性

促代謝因子與HOMA-IR呈正相關(r=0.674,P=0.000)，直線回歸方程Y=0.019X-8.942(R2=0.626,P=0.000)。SUA與HOMA-IR呈正相關(r=0.669,P=0.000)，直線回歸方程Y=0.018X-1.136(R2=0.447,P=0.000)，見圖1、2。

圖1 促代謝因子與HOMA-IR相關性散點圖

圖2 SUA與HOMA-IR相關性散點圖

2.6 促代謝因子與SUA的相關性

促代謝因子與SUA呈正相關(r=0.674,P=0.000)，直線回歸方程Y=0.82X-242.189(R2=0.454,P=0.000)，見圖3。

圖3 促代謝因子與SUA相關性散點圖

3 討 論

T2DM是一種以慢性高血糖為表現的代謝異常性疾病,其主要發病機制是胰島素抵抗導致的胰島素缺乏[9]。近年來T2DM患病人數不斷增多,我國已成為患病人數最多的國家[10]。促代謝因子是最近發現的一種蛋白,它與胰島素抵抗和脂質代謝有關[11]。研究[12]顯示,高尿酸血癥通過加劇胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷,誘發和加重了糖代謝紊亂。SGLT2i是一種新型降糖藥,它不依賴胰島β細胞降糖,而是通過抑制近端腎小管吸收葡糖糖,增加尿糖排泄,從而降低血糖[13]。胰島素抵抗在糖尿病的發生及發展過程發揮重要作用,改善胰島素抵抗是治療糖尿病的重要方法,SGLT2i能否改善胰島素抵抗及改善胰島素抵抗的機制目前尚不清楚,所以研究SGLT2i對胰島素抵抗的影響及其機制對指導臨床用藥具有重要作用。

本研究發現促代謝因子與IR密切相關。促代謝因子與BMI、TG、TC、LDL、Fins、FPG、HOMA-IR呈正相關,表明促代謝因子與糖脂代謝密切相關。這與其他學者[6]研究結果一致。同時,本研究發現卡格列凈聯合二甲雙胍組與二甲雙胍組相比,前者的促代謝因子、HOMA-IR水平低于后者,說明卡格列凈可以更好地降低促代謝因子水平及改善IR。促代謝因子水平的下降可以激活GSK-3β/PGC-1α信號通路,增強胰島素信號轉導通路活性,增加胰島素敏感性。推測卡格列凈通過降低促代謝因子水平,激活GSK-3β/PGC-1α信號通路,改善IR。

本研究發現,SUA與IR密切相關,SUA與BMI、Fins、HOMA-IR呈正相關,這與曹雯等[14]的研究結果一致。近年來,有研究[15]表明,SUA是IR的獨立危險因素,動物實驗[16]也證實,高尿酸血癥可誘導大鼠發生IR。炎癥可誘導胰島素受體底物(IRS)絲氨酸/蘇氨酸磷酸化,阻礙IRS酪氨酸磷酸化,導致IRS與胰島素受體結合能力下降,干擾胰島素激活的IR/IRS/PI3K/Akt信號通路[17],抑制葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)蛋白表達或細胞膜轉位,從而減弱胰島素的生理作用,最終導致IR[18]。徐宛玲等[19]證實SUA可通過誘導炎性反應抑制胰島素受體底物1(IRS1)/蛋白激酶B(Akt)信號通路和GLUT4蛋白表達參與IR的發生。近期進行的臨床及動物實驗,證明SGLT2i具有抗炎作用[20-23],同時本研究發現卡格列凈聯合二甲雙胍組與單純二甲雙胍組相比,前者的SUA及HOMA-IR水平低于后者,說明卡格列凈可以更好地降低血SUA水平及改善IR。SGLT2i促進腎臟排糖同時,有促尿酸排泄功能,其機制包括：(1)SGLT2i治療后近端腎小管腔內葡萄糖排泄增強,通過頂端膜上鈉葡萄糖轉運蛋白9(GLUT9)亞型2促進細胞內尿酸鹽的交換,導致尿酸鹽分泌增加；同時SGLT2i抑制腎小管重吸收葡萄糖,導致尿中葡萄糖增加,進而抑制集合管中GLUT9亞型2介導的尿酸重吸收。(2)SGLT2i通過降低血清胰島素水平,減少尿酸鹽轉運蛋白1(URAT1)對尿酸的重吸收。推測卡格列凈通過降低SUA水平,抑制炎性反應,增強IRS-1/Akt信號通路和促進GLUT4蛋白表達,最終改善IR[24]。

HOMA-IR升高是促代謝因子水平升高和SUA水平升高的共同點,其與促代謝因子、SUA均呈正相關。有研究發現即使在年輕、無疾病的受試者中,黃嘌呤氧化還原酶活性與HOMA-IR呈正相關,代謝綜合征(包括T2DM)可能會進一步增加黃嘌呤氧化還原酶活性[25]。黃嘌呤氧化還原酶能催化尿酸的形成,推測促代謝因子可能參與黃嘌呤氧化還原酶催化尿酸生成的過程,進而影響胰島素抵抗。

綜上所述,本研究表明卡格列凈聯合二甲雙胍比單獨使用二甲雙胍治療IR效果更好,卡格列凈改善IR的作用機制可能是：(1)卡格列凈通過降低促代謝因子水平,增強GSK-3β/PGC-1α信號通路,改善IR；(2)卡格列凈通過降低SUA水平,抑制炎性反應,增強IRS-1/Akt信號通路和促進GLUT4蛋白表達,最終改善IR。