土藤草湯對膝骨關節炎臨床療效及炎性因子的影響*

瞿 龍，張桂香，王文哲

唐山市第二醫院，河北 唐山 063000

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是多種因素共同作用導致的關節軟骨退化、關節間隙狹窄及邊緣骨贅形成的進行性滑膜炎癥，關節部位的紅、腫、熱、痛是嚴重影響患者生活質量與喪失勞動力的主要原因［1］。歐洲有關流行病學數據［2］顯示，到2030 年美國及歐洲人群KOA 發病率可能會達到總人口的1/5。而我國有關資料顯示，KOA 的發病率具有年齡上的差異，18～44 歲年齡KOA 發病率為7.6%，45～64 歲人群的發病率達29.8%，65 歲以上人群發病率更是高達50%以上，同時具有較高的致殘率，成為影響我國人群健康的重要危險因素［3-4］。骨關節炎屬中醫“骨痹”范疇，其病因與發病機制目前尚未明確，免疫反應學說、基質金屬蛋白酶學說、細胞因子學說等是目前關于KOA 發病機制的主要學說［5-7］。文獻報道，在骨關節炎患者的血清及關節液中基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）顯著增加［8］。白細胞介素1（interleukin-1，IL-1）可通過刺激骨關節炎患者軟骨細胞分泌血管生長因子進而促進軟骨血管化的過程［9］。本研究觀察土藤草湯治療KOA 的臨床療效并分析其對相關炎性因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2018年至1月至2019年6月在唐山市第二醫院就診的124例KOA患者，采取隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組62例。觀察組中男33例，女29例；平均年齡（59.07±9.29）歲；平 均 體 質 指 數（22.98±4.20）kg/m2；平 均 病 程（3.62±1.28）年；單膝37例，雙膝25例。對照組中男30例，女32例；平均年齡（58.36±10.22）歲；平均 體 質 指 數（23.33±4.57）kg/m2；平 均 病 程（3.55±1.04）年；單膝40 例，雙膝22 例。兩組性別、年齡、體質指數、病程等基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合KOA中西醫診斷標準［10-11］者；2）年齡40～80歲；3）膝關節影像學診斷為Ⅰ～Ⅲ級者；4）近1 年內無非甾體抗炎藥用藥史者；5）本研究經醫院倫理委員會審批，患者及家屬已簽署知情同意書。

1.3 排除標準排除：1）合并心血管、惡性腫瘤、消化系統等嚴重疾病者；2）合并痛風性關節炎、半月板損傷及骨關節感染等疾病者；3）有用藥過敏史者；4）依從性較差，存在認知功能障礙者；5）臨床資料不全者。

1.4 治療方法對照組：氨基葡萄糖膠囊（武漢東康源科技有限公司，批號：9067-32-7，規格：1 g/支）每次2粒，每日3次，口服；玻璃酸鈉（北京葡立藥業有限公司，批號：12021978，規格：0.24 g/粒），每周1 次關節腔注射治療，每次2 mL。觀察組在對照組治療基礎上給予土藤草湯加減治療，藥物組成：土茯苓30 g，忍冬藤30 g，紅藤10 g，黃柏10 g，金錢草10 g，沒藥15 g，白芷10 g。每日1劑，水煎分服。連續用藥6周。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］制定療效評價標準。痊愈：疼痛、關節腫脹及晨僵等主要臨床癥狀消失，日常生活無影響，WOMAC 積分減少≥95%。有效：部分臨床癥狀得以緩解，關節活動輕度受限，但不直接影響生活，WOMAC 積分減少30%～69%。無效：臨床癥狀及關節活動度無改善甚至病情加重，WOMAC 積分減少＜30%。

1.5.2 Lequesne 指數 采用Lequesne 指數對膝骨性關節炎嚴重程度進行評價，該量表共包括運動痛、壓痛、關節腫脹、晨僵等6 項內容，總分范圍為0～24分，分數越高表示關節炎越嚴重。

1.5.3 炎癥因子 抽取患者靜脈血5 mL，離心分離血清，保存在-30℃的冰箱中待測，采用酶聯免疫吸附法檢測白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）含量、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）含量、基質金屬蛋白酶1（matrix metalloproteinase 1，MMP-1）陽性表達率、超氧化超歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，采用放射免疫法檢測VEGF 含量，試劑盒均由上海酶聯生物科技有限公司。

1.5.4 不良反應 記錄兩組治療期間不良反應發生情況。

1.6 統計學方法采用SPSS 23.0軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料以構成比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效觀察組痊愈30例，顯效12例，有效18 例，無效2 例，總有效率96.77%（60/62）；對照組痊愈20例，顯效15例，有效16例，無效11例，總有效率82.26%（51/62）。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.2 Lequesne 指數治療后，兩組休息痛、運動痛、壓痛、關節腫脹、晨僵、行走痛及總評分較治療前均降低（P＜0.05），且觀察組降低幅度顯著大于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后Lequesne指數比較（±s） 分

表1 兩組治療前后Lequesne指數比較（±s） 分

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數62 62時間治療前治療后治療前治療后休息痛1.52±0.44 0.62±0.27#*1.50±0.51 1.02±0.42#運動痛1.69±0.42 0.62±0.27#*1.74±0.36 1.14±0.47#壓痛1.64±0.40 0.70±0.28#*1.66±0.45 1.17±0.31#關節腫脹1.60±0.47 0.31±0.08#*1.54±0.38 0.94±0.36#晨僵1.65±0.50 0.43±0.17#*1.62±0.45 0.92±0.32#行走痛2.80±0.93 0.89±0.58#*2.74±1.02 1.59±0.62#總評分8.63±2.51 3.58±1.37#*8.51±2.34 6.25±1.82#

2.3 IL-1β、VEGF 含量及MMP-1 陽性表達率治療后，兩組IL-1β、VEGF 含量及MMP-1 陽性表達率均有所下降（P＜0.05），且觀察組下降幅度顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后IL-1β、VEGF含量及MMP-1陽性表達率比較（±s）

表2 兩組治療前后IL-1β、VEGF含量及MMP-1陽性表達率比較（±s）

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數62 62時間治療前治療后治療前治療后IL-1β（pg/mL）122.57±11.06 65.96±7.14#*123.24±10.76 82.14±8.63#VEGF（pg/mL）1559.47±116.81 1228.58±107.71#*1562.25±114.35 1352.74±108.24#MMP-1（%）20.47±3.28 6.54±1.17#*21.08±3.62 16.58±2.05#

2.4 SOD 活性及MDA 水平治療后，兩組SOD 活性升高（P＜0.05），MDA 水平降低（P＜0.05），且觀察組改善程度優于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后SOD活性及MDA水平比較（±s）

表3 兩組治療前后SOD活性及MDA水平比較（±s）

注：#表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對照組治療后比較，P＜0.05

組別觀察組對照組例數62 62時間治療前治療后治療前治療后SOD（U/L）85.09±11.28 140.11±15.36#*84.25±11.75 104.63±12.05#MDA（μmol/L）8.33±1.74 3.82±0.75#*8.24±1.85 6.71±1.25#

2.5 不良反應對照組治療后發生胃腸不適7例，肝臟損害3例，頭暈耳鳴6例，過敏5例，其他2例，總發生率37.10%（23/62）；觀察組發生胃腸不適3 例，肝臟損傷1 例，頭暈耳鳴2 例，總發生率9.68%（6/62）。兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

中醫學認為，KOA 的發生過程較為復雜，主要與風寒濕邪導致經絡阻痹、血脈凝滯、寒濕蘊阻膝關節有關，屬于外邪內侵導致的肝腎不足，是本虛標實之證［12］。KOA 多發病于老年人，老年人由于先天氣血不足導致津液氣血無法滋養筋骨［13］；同時水濕運化失調導致患者筋骨失養，無法抵御外邪入侵，因此濕熱風寒趁虛入侵機體，侵襲關節筋骨，進而引發KOA［14］。目前，西醫主要采用關節腔注射藥物、口服軟骨保護劑等方式治療KOA［15］。近年來，中藥內服、敷貼及針灸等治療措施在治療該類疾病中顯示了較好的療效，現已被患者與臨床醫師廣泛認可［16］。

土藤草湯是孟鳳仙教授經驗方，由土茯苓、蠶砂、威靈仙、紅藤、忍冬藤、黃柏、沒藥等組成，方中土茯苓除濕解毒、疏通關節；蠶砂祛風燥濕、活血止痛；紅藤活血止痛、解毒去癰、祛風除濕；沒藥消腫生肌、散瘀定痛［11，17］。全方具有清熱解毒、滌蕩痰瘀、利濕瀉濁等功效。有關資料顯示，土藤草湯中，君藥土茯苓的主要成分黃酮類物質在抗炎免疫、鎮痛利尿、抗動脈粥樣硬化及抗心肌缺血過程中均發揮了一定的治療作用［18-19］。蠶砂作為組方中的另一味成分具有一定的抗炎免疫、抗腫瘤及抗氧化等作用［20］。紅藤、忍冬藤等通過免疫抑制、抗菌及抗氧化作用進而可抑制痛風性關節炎，改善患者局部的“紅腫熱痛”癥狀，縮短患者疼痛時間，改善預后［17］。

研究顯示，KOA 的發病過程常常與各類炎癥介質、免疫細胞水平及神經多肽等物質導致的免疫功能紊亂密切相關［20］。既往研究顯示，IL-1β可通過促進關節滑膜細胞黏附因子等的表達作用，進而加重滑膜炎癥及軟骨的吸收，IL-1β抑制劑可顯著減少KOA 患者軟骨組織缺損面積，改善KOA 的嚴重程度［21］。另有資料顯示，IL-1β是KOA發生炎癥反應的始動因素，IL-1β等炎癥因子的大量釋放可刺激滑膜細胞分泌前列腺素E2，引起MMPs 降解，尤其是MMP-1，進而導致Ⅱ型膠原蛋白酶合成受阻［22］。

VEGF 是公認的促血管形成因子，具有促進血管形成的作用。VEGF 分布于軟骨細胞、成骨細胞及巨噬細胞等細胞中，參與了軟骨基質軟化、血管生成等過程。SOD 是機體中存在的一種抗氧化金屬酶，其可催化超氧陰離子自由基歧化生成氧和過氧化氫，在抗氧化平衡中發揮了作用，與多種疾病的發生發展密切相關。MDA 含量是反映抗氧化的重要參數，可有效反映出機體過氧化速率及強度，亦能間接反映過氧化對組織的損傷程度。

本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組。表明綜合治療的臨床療效顯著高于單純西藥治療。觀察組Lequesne 指數中，休息痛、運動痛、壓痛、關節腫脹、晨僵、行走較治療前有所降低，且降低幅度顯著大于對照組。治療后兩組患者的關節液中IL-1β、VEGF 含量、MMP-1 陽性表達率、SOD、MDA 改善程度均優于對照組，且觀察組不良反應發生率低于對照組。

綜上所述，KOA 的發生發展過程與炎癥因子密切相關，中藥土藤草湯可通過降低KOA 患者膝關節液IL-1β、VEGF、MMP-1 水平，進而產生顯著的治療效果，提高患者生活質量，改善預后。