糖尿病對全膝關節置換術術后急慢性疼痛的影響

蔡俊強 曹明 艾娟 段宋萍 屠偉峰 郄文斌

1中國人民解放軍南部戰區總醫院麻醉科（廣州 510010）；2南方醫科大學第一臨床醫學院（廣州 510599）；3廣東省中醫院麻醉科（廣州 510010）；4南京醫科大學附屬科技城醫院麻醉學部（江蘇 蘇州 215009）

國際糖尿病聯盟報道，2021年全球20～79 歲人群的糖尿病患病率估計為10.5%（5.366 億人），到2045年將上升到12.2%（7.832 億人）［1］，且隨著糖尿病發病率的增加，現如今合并糖尿病的手術患者越來越多。動物試驗發現，阿片類藥物對糖尿病大鼠的鎮痛作用減弱［2］。臨床研究也發現，在全子宮切除術中，糖尿病患者術后疼痛程度更為嚴重且需要更多的阿片類藥物治療［3］，可見，糖尿病的特殊病理生理改變可能促進術后急慢性疼痛的發生發展。此外，糖尿病是導致骨性關節炎（osteoarthritis，OA）出現嚴重疼痛等癥狀的獨立危險因素，且據報道，接受全膝關節置換術（total knee replacement，TKR）的患者中大約有25.2%的患者合并糖尿病［4］，而糖尿病是否促進TKR 術后疼痛的發生發展尚不清楚。因此，本課題組進行了一項觀察隊列研究，主要研究糖尿病對TKR 術后急慢性疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究獲得中國人民解放軍南部戰區總醫院倫理委員會批準通過（院倫理［2019］6號），并在中國臨床試驗中心注冊（注冊號：ChiCTR2000029077）。納入2019年10月至2021年3月中國人民解放軍南部戰區總醫院骨病關節科診斷為OA 且根據Kellgren-Lawrence 分類診斷為≥3 級OA 擬擇期行TKR 的患者60 例，年齡50～75 周歲，ASAⅠ～Ⅲ級，術后自愿進行自控靜脈鎮痛治療且同意配合并充分了解本研究者。排除標準：糖尿病前期（空腹血糖受損和糖耐量受損）或糖尿病神經病變（密西根神經病變篩選表MNSI 評分≥2 分），阿片類藥物過敏或濫用，椎管內麻醉禁忌證等。脫落標準：術后患者自行退出研究，腰硬聯合麻醉穿刺失敗，鎮痛泵運行故障，術后失訪。糖尿病診斷標準：既往診斷為糖尿病患者，或滿足以下任一標準：（1）糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L；（2）空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L；（3）口服糖耐量試驗2 h血糖≥11.1 mmol/L；（4）HbA1c ≥6.5%。

本研究共納入患者63 例，其中2 例因術中腰硬聯合麻醉失敗改為全身麻醉，1 例術后失訪，共3 例脫落不納入統計學分析，最終共60 例，其中NC 組30 例，男5 例，女25 例，年齡（60.9±4.8）歲，BMI（26.8±4.2）kg/m2，總住院時間8.0（7.0，10.0）d；D 組30 例，男5 例，女25 例，年齡（61.6±6.0）歲，BMI（26.7±3.4）kg/m2，總住院時間9.0（8.0，11.0）d，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。NC 組OA病史比D 組［8.0（4.5，10.0）年vs.3.0（1.0，6.0）年，P＜0.05］，術后住院時間NC 組比D 組較短［5.0（4.0，7.0）dvs.6.0（5.0，7.0）d，P＜0.05］，D 組 血糖值術前（7.0±1.1）mmol/L、切皮后5 min（7.0±1.5）mmol/L、術畢時（8.1±1.5）mmol/L，分別高于NC 組術前（5.5±0.8）mmol/L、切皮后5 min（6.0±1.0）mmol/L、術畢時（6.1±0.9）mmol/L，差異有統計學意義（P＜0.05）。

1.2 麻醉及手術所有患者術前均不給予用藥，入室開放靜脈通道，監測心電圖（ECG）、無創血壓（NIBP）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。術中鼻導管低流量吸氧2 L/min，輸注液體量按標準補液方法實施。兩組患者均采用腰硬聯合麻醉，于蛛網膜下腔給予布比卡因8～13 mg 后置入硬膜外導管，將麻醉平面控制在T8 以下，術中麻醉鎮痛不足時硬膜外追加2%利多卡因3～5 mL。所有的麻醉操作均由有5年工作經驗的主治麻醉醫生或在其指導下的住院醫師執行。所有的手術由同一組醫生完成，均使用人工關節假體（施樂輝醫用產品國際貿易有限公司）。手術結束時所有患者接受靜脈鎮痛。鎮痛泵配方為：2 μg/kg 舒芬太尼和50 mg 多拉司瓊，總量120 mL，背景劑量為1.5 mL/h，單次按壓劑量為1.5 mL/次，鎖定時間為15 min。

術前對患者進行VAS 疼痛評分和機械壓痛閾的測量方法宣教，出院前進行VRS（Verbal Rating Scale）疼痛評估方法宣教，減少患者的主觀偏差。

1.3 觀察指標

1.3.1 機械壓痛閾采用電子測痛儀（IITC Life Science；Woodland Hills，CA，USA）記錄術前、術后3、6、24、48、72 h 機械壓痛閾。

1.3.2 VAS 評分采用數字模擬評分法（VAS 評分），記錄術前、術后3、6、12、24、48、72 h 靜息和運動時VAS 評分。

1.3.3 舒芬太尼消耗量及鎮痛不良反應記錄患者靜脈鎮痛泵術后3、6、12、24、48、72 h 舒芬太尼消耗量，術后72 h 鎮痛泵總按壓次數及有效按壓次數，并記錄惡心、嘔吐等不良反應。

1.3.4 血清炎性因子測定采用酶聯免疫吸附法檢測術前以及術后3 h 靜脈血中TNF-α、IL-6、IL-10 濃度。IL-6、IL-10 試劑盒由RayBIO 公司生產，產品編號為ELH-IL6、ELH-IL10，產品批次為0802190140、1025190145；TNF-α 試劑盒由睿信公司生產，產品編號為SU-B 11776，產品批次為Oct2020。

1.3.5 術后慢性疼痛術后3、6 個月時對患者進行電話隨訪，詢問并記錄患者術后慢性疼痛的發生情況包括是否還有疼痛感以及疼痛程度，疼痛程度采用口述評分量表（VRS）進行評估。VAS 評分、機械壓痛閾以及術后慢性疼痛的隨訪均由對本試驗分組情況不了解的護士進行評估。

1.4 統計學方法采用SPSS 21.0 統計軟件進行數據統計分析，符合正態分布的連續數據用平均值±標準差表示，并使用兩獨立樣本t檢驗進行比較。非正態分布的連續變量采用中位數進行描述，并使用Mann-WhitneyU檢驗進行比較。計數資料采用百分數描述，并使卡方檢驗進行比較。在所有分析中，P＜0.05認為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者機械壓痛閾和VAS 評分比較在靜息及運動狀態下，與NC 組相比，D 組患者術后3、6、12、24、48、72 h VAS 評分均升高（P＜0.05），見表1。D 組患者術前、術后3、6、12、24、48、72 h時的機械壓痛閾顯著降低（P＜0.05），見表2。

表1 兩組患者VAS 評分Tab.1 Comparison of VAS in two groups ±s

表1 兩組患者VAS 評分Tab.1 Comparison of VAS in two groups ±s

注：與NC 組比較，*P＜0.05，#P＜0.001

NC 組（n=30）D 組（n=30）t 值P 值靜息VAS 評分術前術后3 h術后6 h術后12 h術后24 h術后48 h術后72 h運動VAS 評分術前術后3 h術后6 h術后12 h術后24 h術后48 h術后72 h 1.6±0.7 0.4±0.6 1.2±0.7 1.3±0.6 1.5±0.6 1.6±0.6 1.4±0.6 1.9±0.7 1.2±0.6#1.7±0.6#2.1±0.6#2.1±0.6#2.1±0.7#2.0±0.7#1.473 4.696 2.746 5.054 3.888 3.679 3.550 0.146＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 4.2±1.1 1.2±0.8 2.2.±0.6 2.8±0.7 3.2±0.6 3.3±0.7 2.9±0.8 4.5±1.0 2.0±0.8*2.8±0.8*3.4±0.6*3.7±0.6*3.8±0.8*3.5±0.7*1.200 3.525 3.410 3.516 3.251 2.472 3.093 0.235 0.001 0.001 0.001 0.002 0.016 0.003

表2 兩組患者機械壓痛閾Tab.2 Comparison of mechanical withdrawal threshold in two groups ±s

表2 兩組患者機械壓痛閾Tab.2 Comparison of mechanical withdrawal threshold in two groups ±s

注：與NC 組比較，*P＜0.05，#P＜0.001

術前術后3 h術后6 h術后24 h術后48 h術后72 h NC 組（n=30）123.9±15.6 102.9±19.6 107.2±18.6 117.7±19.5 120.9±20.8 123.6±18.8 D 組（n=30）105.2±14.6#88.2±14.0*93.8±15.3*101.0±17.8*105.3±19.1*109.2±15.4*t 值-4.694-3.274-3.002-3.405-2.983-3.183 P 值＜0.001 0.001 0.004 0.001 0.004 0.002

2.2 兩組術后PCA 舒芬太尼用量及不良反應比較與NC 組相比，D 組患者術后鎮痛3、6、12、24、48、72 h 時舒芬太尼用量以及術后72 h 內靜脈鎮痛泵的總按壓次數和有效按壓次數均明顯增加（P＜0.05），兩組之間惡心嘔吐、眩暈的發生率差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組術后PCA 舒芬太尼用量及不良反應Tab.3 Consumption of sufentanil and adverse reaction in two groups ±s

表3 兩組術后PCA 舒芬太尼用量及不良反應Tab.3 Consumption of sufentanil and adverse reaction in two groups ±s

注：與NC 組比較，*P＜0.05

NC組（n=30）D組（n=30）t/χ2/Z值P值舒芬太尼（μg）術后3 h術后6 h術后12 h術后24 h術后48 h術后72 h總按壓次數［M（P25，P75），次］有效按壓次數［M（P25，P75），次］惡心嘔吐［例（%）］眩暈［例（%）］4.55±1.24 9.90±2.52 18.28±4.14 30.48±8.14 41.17±12.21 44.76±13.23 3.0（1.0，7.0）5.76±2.52*12.00±4.35*22.45±7.05*35.52±12.28 51.66±23.99*57.72±27.61*5.0（2.0，11.0）*2.316 2.251 2.749 1.841 2.097 2.281-2.106 0.026 0.029 0.009 0.072 0.042 0.028 0.036 3.0（1.0，6.0）4（13.3）2（6.7）4.0（2.0，9.0）*6（20）3（10）-2.026 0.480 0.218 0.043 0.488 0.640

2.3 兩組術前及術后3 h 血清炎性因子比較D組患者術前及術后3 h 血清IL-6、TNF-α 以及IL-10水平，與NC 組患者相比差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者炎性因子比較Tab.4 Comparison of cytokines between the two groups ±s

表4 兩組患者炎性因子比較Tab.4 Comparison of cytokines between the two groups ±s

組別（n=30）NC 組D 組t 值P 值IL-6（pg/mL）術前5.46±7.73 5.49±7.13 0.014 0.989術后3 h 45.15±26.44 49.67±27.97 0.627 0.533 TNF-α（pg/mL）術前12.80±7.90 12.77±5.77-0.016 0.987術后3 h 18.57±11.79 19.25±10.88 0.227 0.821 IL-10（pg/mL）術前1.87±3.53 2.87±3.51 1.075 0.287術后3 h 36.94±28.71 41.09±27.41 0.558 0.579

2.4 術后慢性疼痛比較D 組術后6 個月時，術后慢性疼痛的發生率和疼痛程度均高于NC 組，差異有統計學意義（P＜0.05），術后3 個月時兩組之間疼痛發生率和疼痛程度差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 術后3、6 個月內慢性疼痛發生率及嚴重程度Tab.5 The incidence and severity of chronic postoperative pain at 3rd and 6th months

3 討論

本實驗結果顯示，糖尿病患者術前、術后3、6、12、24、48、72 h 的機械壓痛閾閾值顯著降低，提示糖尿病患者TKR 圍術期的痛覺敏感程度高于非糖尿病患者。這與楊小寧等［5］動物實驗得出糖尿病大鼠處于痛覺過敏狀態且隨著病程加重的研究相似，原因可能與高血糖對周圍神經的直接毒性引起的局灶損傷有關。糖尿病患者在長期高血糖刺激下，導致細胞內糖基化終末產物的形成、炎性細胞因子升高、多元醇途徑的糖代謝增加、氧化應激增強等病理生理改變，這些病理生理改變可導致糖尿病患者發生神經病變，從而導致痛覺敏感性的增加。

本實驗發現，糖尿病患者TKR 術后3、6、12、48、72 h 舒芬太尼鎮痛用量和術后72 h 內PCA 鎮痛泵的總按壓次數和有效按壓次數，以及術后3、6、12、24、48、72 h 靜息和運動VAS 評分均高于非糖尿病患者，這KARCI 等［3］研究結果類似。長期高血糖可導致患者發生阿片受體數量減少和構象變化，使得阿片類藥物與阿片受體結合異常，從而導致術后疼痛程度增加以及阿片類藥物需要量增加［6］，且在臨床觀察研究中也發現，血糖水平控制不佳是引起糖尿病性神經痛的重要獨立危險因素之一，將血糖控制在合理范圍可以恢復糖尿病患者神經損傷以及緩解糖尿病神經病理性疼痛［7］。此外，先前的實驗也證實處于痛覺過敏狀態的患者術后疼痛強度較高［8］，這也與本實驗研究結果顯示糖尿病患者圍術期處于痛覺敏感狀態相符合。

糖尿病及其并發癥可能長期導致不同器官的功能失調，隨著糖尿病的進展，糖尿病患者可出現代謝酶活性的改變以及血漿蛋白質結合率的變化等，這些病理生理變化都會對常用藥物的藥代學及藥動學產生影響［9-10］。動物研究［11］發現，嗎啡在糖尿病大鼠體內的總清除率和表觀分布體積等藥代學參數均增加，長期糖尿病引起的蛋白糖基化可能是導致嗎啡表觀分布體積增加的主要原因，這使得嗎啡的鎮痛作用減弱，該機制可能是本實驗中D 組患者術后72 h 舒芬太尼用量增加以及疼痛程度升高的原因。

此外，高血糖會增加IL-6 或TNF-α 炎性因子的表達，引起炎性反應［12］。IL-6 可以誘導關節傷害性感受器對機械刺激的持久敏感化，是誘導痛覺敏化的主要細胞因子［13］。因為術后急性疼痛與慢性疼痛的發生和發展與術后炎性因子水平的高低呈正相關關系［14］，因此，糖尿病患者的慢性炎性狀態可能是導致術后發生嚴重疼痛的原因之一。本實驗結果顯示，兩組之間術前和術后3 h 血清IL-6、TNF-α 以及IL-10 水平相比差異無統計學意義，推測糖尿病術后發生嚴重疼痛可能與血清中炎癥因子差異無關而與局部炎癥因子差異有關［15］，高血糖可通過氧化應激和多元醇途徑增強IL-1β誘導的軟骨細胞炎癥反應，從而促進軟骨細胞分泌IL-6，使得糖尿病患者骨性關節炎軟骨中IL-6的釋放量明顯升高［16］，EITNER 等［17］也發現，在糖尿病和終末期膝關節患者的滑膜液中包括IL-6 在內的炎癥標志物濃度更高，與疼痛評分呈正相關。

以往研究［18］表明，糖尿病與膝骨性關節炎患者疼痛嚴重程度的增加有關。本實驗觀察結果提示，糖尿病患者從患有骨性關節炎到行關節置換術的時長比非糖尿病患者短，這可能與糖尿病促進骨性關節炎進展有關，長期糖尿病可導致關節膠原蛋白糖基化以及活性氧的高表達從而促進骨性關節炎的發展［19］。此外，糖尿病是術后發生感染、傷口愈合不良等不良事件的高危因素［20］，可導致患者術后住院時間延長，本實驗結果也發現，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者術后住院時間延長。

本實驗發現，糖尿病患者TKR 術后6 個月慢性疼痛的發生率和疼痛嚴重程度較嚴重，這可能與術后急性疼痛的控制不良有關，術后急性期的疼痛沒有得到有效的控制，可能導致患者在術后遭受持續性疼痛。本實驗的研究結果表明，糖尿病患者術后3 d 疼痛評分以及舒芬太尼消耗量高于非糖尿病患者，這也可能是糖尿病患者術后慢性疼痛的發生率和疼痛程度較高的原因之一。術后慢性疼痛也可能與糖尿病患者處于“慢性低度炎癥狀態”以及“痛覺敏感狀態”有關［21］。另外術后慢性疼痛的發生可能與糖尿病患者術后血糖控制有關，AMUSAT 等［22］的研究顯示，糖尿病患者術后血糖控制不良可使得TKR 術后6 個月恢復變得緩慢，且疼痛程度更高。患者血糖控制情況是TKR 術后康復的重要影響因素，與血糖控制良好的患者相比，血糖控制較差的患者圍手術期并發癥和病死率更高。

本研究存在一定的局限性，雖然排除了糖尿病前期以及糖尿病神經病變的患者，但對于患糖尿病的時長沒有進行嚴格的分類，這可能會出現不同時長的糖尿病病情對患者術后疼痛的影響不同，有待進一步觀察。

綜上所述，本實驗結果表明糖尿病加重TKR術后急性疼痛的嚴重程度和增加術后鎮痛舒芬太尼用量，也增加了術后慢性疼痛的發生率和嚴重程度，需要進一步的研究來確定糖尿病患者上述變化的潛在機制，為此類手術糖尿病患者完善的術后鎮痛提供較好的臨床指導依據。