在終結(jié)結(jié)核病的艱難征程中當(dāng)人人有為

劉志輝

廣州市胸科醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科/肺部疾病研究所（廣州 510095）

結(jié)核病俗稱“癆病”，由結(jié)核分枝桿菌所引起，侵?jǐn)_人類已有數(shù)千年的歷史，曾奪走了無數(shù)人的生命，抗結(jié)核化療前“十癆九死”的悲慘局面一直為人類的一大夢魘。上世紀(jì)40年代以來，多種抗結(jié)核藥物的陸續(xù)問世、各類抗結(jié)核化療方案的科學(xué)制定，尤其是30 多年以來“現(xiàn)代結(jié)核病控制策略”（1991-2005年）、“遏制結(jié)核病策略”（2006-2015年）和“終止結(jié)核病策略”（2016-2035年）的相繼實(shí)施，約80%以上的結(jié)核病患者能夠得以成功治愈。據(jù)FLOYD 等［1-2］報道2000-2016年間全球約有5 300 萬人獲得成功治療而免于結(jié)核病死亡。但是，近些年來的WHO 全球結(jié)核病報告無不指出“全球結(jié)核病流行情勢嚴(yán)峻，位居單因感染性疾病死亡原因之首，為全球的重大公共衛(wèi)生問題”，2022年第27 屆世界防治結(jié)核病日的WHO 主題是“Invest to End TB.Save Lives”。我國作為全球第二結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家、耐多藥高負(fù)擔(dān)國家、結(jié)核/艾滋雙重感染高負(fù)擔(dān)國家［4］和流動人口高達(dá)數(shù)億（2019年約2.4 億［5］）的發(fā)展中大國，更是直面耐藥結(jié)核、結(jié)核/艾滋雙重感染和人口流動加劇的三大現(xiàn)代結(jié)核病控制重大挑戰(zhàn)［6］。2022年世界結(jié)核病日的中國主題是“生命至上全民行動共享健康終結(jié)結(jié)核”。由此觀之，結(jié)核病控制議題已在政治上提到前所未有的高度［7］，實(shí)現(xiàn)2035年全球終止結(jié)核病控制目標(biāo)更為人們所關(guān)切，但是目前尚無一攬子解決問題的全面方案［8-9］，尤其在COVID-19 大流行的背景之下［10］。究竟如何行動才能行之有效，依愚之見，人人可為乃客觀所在，人人有為是應(yīng)有之義，在此依據(jù)結(jié)核病防控綜合要素的幾大重要議題結(jié)合專題文章談一些粗淺而且樸素的看法。

1 關(guān)注結(jié)核分枝桿菌潛伏感染（Latent Mycobacterium tuberculosis infection，LTBI）

結(jié)核病主要發(fā)生在肺臟，人體吸入帶菌飛沫、再生氣溶膠形成呼吸道感染，進(jìn)入人體的結(jié)核分枝桿菌要么被驅(qū)逐或殺滅、要么長期潛伏在巨噬細(xì)胞或肉芽腫中、或者潛伏者被激活而橫行于感染者體內(nèi)，最終結(jié)局如何取決于機(jī)體的免疫力［11］。其中LTBI 是結(jié)核病發(fā)生發(fā)展的溫床，目前結(jié)核潛伏感染的診斷和治療被許多學(xué)者認(rèn)為是消除結(jié)核病的關(guān)鍵問題［12］，在結(jié)核病低流行國家（如美國）則已將消除LTBI 作為結(jié)核病控制的最后前沿陣地［13］，WHO 也強(qiáng)烈建議結(jié)核病發(fā)病率低于100/10 萬的高收入或中高收入國家進(jìn)行LTBI 篩查和預(yù)防性治療［14］。為此，在今年的世界結(jié)核病防治日我國提出了“終結(jié)結(jié)核必須控制結(jié)核潛伏感染和耐藥結(jié)核病”的宣傳口號。然而，迄今為止人們對LTBI 仍未獲得“眼見為實(shí)”的佐證，只有基于結(jié)素皮膚試驗(yàn)（tuberculin skin test，TST）和γ-干擾素釋放試驗(yàn)（Interferon gamma release assays，IGRAs）在結(jié)核病免疫反應(yīng)方面的推斷［15］。在LTBI 控制的各項(xiàng)工作中，如何在結(jié)核病到來之前讓人信服地接受預(yù)防性抗結(jié)核治療和管理是重中之重，需要技術(shù)支撐、政策扶持、民眾參與，三者缺一不可。在本期專欄中，肖海浩等［16］的綜述從深層次地展示了LTBI 研究的最新進(jìn)展，并毫不隱晦地呈現(xiàn)出目前所面臨的諸多重要問題，必將對LTBI 控制工作的落地生根大有裨益。

2 嚴(yán)控耐藥結(jié)核病（drug-resistant tuberculosis，DR-TB）/耐多藥結(jié)核病（multidrugresistant tuberculosis，MDR-TB）

DR-TB 是指由耐藥結(jié)核分枝桿菌引起的結(jié)核病，依耐藥種類可將其分為對1 種抗結(jié)核藥物耐藥的單耐藥結(jié)核病（MR-TB）、對異煙肼耐藥而對利福平敏感的異煙肼耐藥結(jié)核病（Hr-TB）、對任何利福平耐藥的利福平耐藥結(jié)核病（RR-TB）、對1 種以上抗結(jié)核藥物耐藥但不同時耐異煙肼和利福平的多耐藥結(jié)核病（PDR-TB）、至少同時對異煙肼和利福平耐藥的耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）和在MDRTB 的基礎(chǔ)上對任何一種喹諾酮類藥物以及貝達(dá)喹啉或利奈唑胺中的一種耐藥的廣泛耐藥結(jié)核病（XDR-TB）［17-18］。其中RR-TB、MDR-TB 和XDR-TB具有發(fā)病率高、死亡率高、治療費(fèi)用高、發(fā)現(xiàn)率低、治愈率低的特點(diǎn)，其流行與蔓延被人們稱為又一次“白色瘟疫”，已構(gòu)成對人類健康與生命的重大威脅，是實(shí)現(xiàn)全球終止結(jié)核病目標(biāo)的攔路虎［19］。目前人們正在從耐藥結(jié)核病流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、傳播特征、早期診斷、治療與管理以及結(jié)核分枝桿菌的耐藥機(jī)制等全方位進(jìn)行深邃的探索，并取得了長足的進(jìn)展［20-22］。本專欄中，謝磊［23］等密切聯(lián)系臨床分別對可導(dǎo)致氟喹諾酮耐藥的影響因素以及影響耐多藥結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸的可能因素進(jìn)行了分析研究；王楠等［24］的報道則充分展現(xiàn)了結(jié)核分枝桿菌的不同耐藥表型對rpoB 基因突變以及吡嗪酰胺耐藥所產(chǎn)生的深刻影響。這些研究也許夠不上高新尖的水準(zhǔn)，甚或在研究設(shè)計上還存在一些瑕疵，但此類研究可以大大豐富循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，其科學(xué)價值不容小視。

3 聚焦結(jié)核病的病例發(fā)現(xiàn)、治療與管理

結(jié)核分枝桿菌可侵染人體的各個臟器，但以肺臟為主，主要經(jīng)由呼吸道傳播。人們一般認(rèn)為：肺結(jié)核患者為主要傳染源，傳染性以涂片陽性和空洞病灶患者為最［25-26］；對結(jié)核病患者的及早發(fā)現(xiàn)和徹底治療是消滅結(jié)核病傳染源的根本手段，是控制結(jié)核病流行的關(guān)鍵，其中病例發(fā)現(xiàn)是基礎(chǔ)、成功治療是關(guān)鍵、患者管理是保證［1］。近年的WHO全球結(jié)核病研究報告顯示［4］：結(jié)核病例的發(fā)現(xiàn)率和治療成功率分別約為70%和85%；耐多藥結(jié)核病例（MDR-TB）的發(fā)現(xiàn)率和治療成功率分別約44%和57%，其中XDR-TB 的治療成功率則不足40%；對于0～14 歲人群的結(jié)核病例發(fā)現(xiàn)率全球不足50%，我國更少于10%。另外，眾多研究表明在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病患者中存在著嚴(yán)重的就診延誤與診斷延誤［27］。未發(fā)現(xiàn)病例可全期傳播，已發(fā)現(xiàn)病例在診斷延誤期間亦為傳染源，0～14 歲可因免疫系統(tǒng)發(fā)育不全、幼兒園及中小學(xué)群居生活而導(dǎo)致結(jié)核暴發(fā)性流行，耐多藥結(jié)核病例則會因低成功治愈率使大量不治病例成為傳染源而導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病流行率呈幾何級數(shù)的增長。因此，如何及早發(fā)現(xiàn)和提高重點(diǎn)人群發(fā)現(xiàn)率，是結(jié)核病例發(fā)現(xiàn)中亟待解決的3 大問題，其中涉及病例發(fā)現(xiàn)策略、診斷篩查技術(shù)、大眾健康促進(jìn)理念等重要方面，需要全社會共同參與。就此人們已經(jīng)達(dá)成如下共識［28］：僅以因癥就診的被動方式進(jìn)行結(jié)核病例，不僅發(fā)現(xiàn)率低，而且會造成大量診療延誤；必須在加強(qiáng)因癥就診工作的前提下，進(jìn)行諸如重點(diǎn)人群篩查、社區(qū)健康體檢等主動發(fā)現(xiàn)方式。至于結(jié)核病診斷技術(shù)，當(dāng)今主要采用X 線檢查、潛伏感染篩查以及病原學(xué)檢測等技術(shù)。

然而，我們決不能止步于病例發(fā)現(xiàn)，許多學(xué)者認(rèn)為：在沒有足夠治療保證的情況下，不宜盲目擴(kuò)大發(fā)現(xiàn)；只有在治療能力保證下，不斷擴(kuò)大發(fā)現(xiàn)病人，并加強(qiáng)治愈他們方為最有效之措施［29］。“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”一直為抗結(jié)核化療的總原則，目前人們也已制定出了多種臨床效果不俗的抗結(jié)核化療方案或藥物選擇路徑［30-32］，但是如何達(dá)成對患者的精準(zhǔn)治療，則需要醫(yī)患雙方的共同努力。但是如何及時了解化療效果，臨床往往只能通過治療2 個月后的病原學(xué)檢測情況或影像學(xué)表征的病灶吸收情況予以初步判斷，具有嚴(yán)重的遲滯性。

從治療方案看，除結(jié)核潛伏感染者預(yù)防性化療方案之外，至少需要4 藥聯(lián)合，療程更是長達(dá)6 個月以上，要求患者全程規(guī)律治療并非易事，必須加強(qiáng)患者治療的科學(xué)管理，以提高治療成功率、降低復(fù)發(fā)率和防止產(chǎn)生耐藥性。在《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范（2020 版）》中，對于肺結(jié)核患者治療管理的內(nèi)容主要有四：一是督促患者按時按量服藥，二是觀察藥物不良反應(yīng)并予及時有效處理，三是督促患者定期復(fù)診，四是對患者及其家屬進(jìn)行結(jié)核病防治教育。上世紀(jì)90年代開始，WHO 在全球范圍內(nèi)極力推行直接面視下短程化療（DOTS）的治療管理模式，其核心要義是通過培訓(xùn)有素的醫(yī)務(wù)人員、家屬、志愿者以“送藥到手，看服到口”，全球結(jié)核病控制成就輝煌；但是對其也有不少負(fù)面聲音甚至認(rèn)為并非一個好的方案［33］。筆者的觀點(diǎn)是：在患者及其診治醫(yī)院必須同時接受當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病防治機(jī)構(gòu)指導(dǎo)與監(jiān)管的原則下，對結(jié)核病患者治療管理的具體實(shí)現(xiàn)形式應(yīng)因人、因時、因地制宜，其中互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、數(shù)字化技術(shù)等智能工具（如微信、視頻等）可提供更為多樣、更為便捷、效果良好的實(shí)現(xiàn)形式［34］，應(yīng)予積極采用。

總之，病例發(fā)現(xiàn)、精當(dāng)治療和有效管理是結(jié)核病控制中齊頭并進(jìn)的三駕馬車，不可偏廢。

4 重視切斷結(jié)核病傳播途徑

肺結(jié)核患者為結(jié)核病主要傳染源，可通過咳嗽、打噴嚏形成的氣溶膠或其吐出的痰液進(jìn)行傳播，且以氣溶膠傳播效率最高［35-36］。這就決定了結(jié)核病傳播當(dāng)以密切接觸為主，密切接觸程度、時間和頻率都將對其傳播力產(chǎn)生重要影響，當(dāng)然也不能排除氣溶膠或痰所形成的塵埃在空中長久漂浮而發(fā)生傳播的可能性。因此，正如目前抗擊新冠疫情一樣，阻斷結(jié)核病傳播途徑的確是一個令人沉重的話題。即便如此，為有效阻斷結(jié)核病傳播，人們必須對結(jié)核病傳播應(yīng)有充分的理解并予高度關(guān)注［37-38］的同時，筆者認(rèn)為應(yīng)做好如下工作：必須加強(qiáng)結(jié)核病健康促進(jìn)工作力度，讓患者規(guī)范行為，讓健康者規(guī)避傳播風(fēng)險；對于藥物敏感患者，宜建立適度的患者隔離制度；對于耐多藥結(jié)核病患者，應(yīng)施以適宜的強(qiáng)制性隔離措施，并予以強(qiáng)力的社會與經(jīng)濟(jì)支持。

5 加強(qiáng)易感人群保護(hù)

對于感染性疾病，保護(hù)易感人群最有力的措施自然是接種疫苗，然而至今人類尚未開發(fā)出效果令人滿意的抗結(jié)核病疫苗［39］。在本專欄中杜京津等［40］對結(jié)核病亞單位疫苗的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行了深入的闡述，讓我們領(lǐng)略到了人們在抗結(jié)核疫苗研發(fā)中的艱辛。但筆者長期以來都有一個樸素的想法，那就是治愈的結(jié)核病患者曾經(jīng)歷了至少長達(dá)數(shù)月之久的結(jié)核分枝桿菌“真槍實(shí)彈”的免疫，但其再次罹患結(jié)核病（復(fù)發(fā)或再感染）的幾率卻遠(yuǎn)高于其他人群［1］，目前抗結(jié)核疫苗的研制策略是否需要重新考量？當(dāng)然，這并非一個嚴(yán)格的科學(xué)命題，無須得到答案，唯一期待的是有效抗結(jié)核疫苗的及早問世。但是，沒有有效的抗結(jié)核疫苗并不代表對易感人群的保護(hù)就只能是無所作為，對結(jié)核病高危人群（如糖尿病患者、HIV/AIDS患者、老人、兒童等）進(jìn)行結(jié)核病主動篩查、在必要時對他們進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，都將大幅減少結(jié)核病對他們的傷害，我們必須加強(qiáng)這些工作。

6 結(jié)束語

筆者就今年我國世界防治結(jié)核病日關(guān)注的兩大主題和控制結(jié)核病流行的三大環(huán)節(jié)展開了籠統(tǒng)而有限的討論，不免掛一漏萬。從實(shí)際工作層面來看，它們也只是終結(jié)結(jié)核病的前沿陣地，如何克敵制勝，還需要高超的戰(zhàn)役決策體系和強(qiáng)勁的武器裝備，這就需要結(jié)核病基礎(chǔ)研究、臨床研究、流行控制研究、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究、策略實(shí)施研究水平的突飛猛進(jìn)作支撐。本期專題敏銳地注意到了這一點(diǎn)，專題中黃業(yè)倫等［41］對結(jié)核病肺部微生態(tài)的初步研究從新的視角進(jìn)一步揭示了結(jié)核病發(fā)生發(fā)展過程中各種因素的相互作用，任汝顏［42］、王晨倩［43］、任會麗［44］對關(guān)于非結(jié)核分枝桿菌及其疾病的報道則為與結(jié)核病融為一體的非結(jié)核分枝桿菌病的深入研究展示了另一可為的領(lǐng)域。綜而觀之：在終結(jié)結(jié)核病的艱難征程中，每一個社會人都能找到其應(yīng)該的位置并能有所作為，愿人類眾志成城、勠力同心，圓世界終結(jié)結(jié)核之夢！期待在結(jié)核病控制、結(jié)核病學(xué)科寬廣而幽深的發(fā)展道路上，大家攜手前行，勇創(chuàng)佳績！