多舉措并舉提高結核病診療水平

黃海榮

首都醫科大學附屬北京胸科醫院（國家結核病臨床實驗室）（北京 101149）

我國是結核病高負擔國家，每年有新發病例80 多萬。作為一種傳染性疾病，有效防控涉及多個方面，其中診斷、治療和患者管理是結核病防控的關鍵點。相關領域點點滴滴的進步，都會匯聚成涓涓細流，對防控產生潛移默化的影響。本期關于結核病及相關領域的研究，將為讀者帶來豐富的知識體驗。

1 結核病診斷相關研究

不斷提高結核病的診斷水平是提升我國結核病防控效率的抓手之一。近年來，不同級別的醫療機構都根據自身情況，不斷增強結核病的實驗室診斷能力，包括推廣應用新診斷技術、強化實驗室質量控制等。然而，結核病診斷的延誤仍然比較普遍［1-2］，如何改進工作流程，持續縮短診斷延誤時間，在未來仍是重要命題。針對耐藥結核病，已有大量的診斷技術上市，對于技術使用過程中產生數據的不斷總結，有利于充分了解技術本身，也有助于了解耐藥發生的特點，增加對疾病的認識。

1.1 結核病診斷延誤的情況分析由于缺乏有效的疫苗，結核病防控的核心措施仍然是早發現、早治療。為落實上述措施，醫療機構通過各種形式的健康宣教以提高群眾對結核病的認識，通過不斷加強醫務人員的業務學習來提升從業者對結核病的診療能力。此外，新型診斷技術的不斷問世，也有利于提高結核病診斷水平，有助于減少診斷延誤。盡管如此，從《廣東省英德市2010-2020年肺結核患者診斷延誤情況分析》中的數據來看，結核病的診斷延誤仍非常普遍。廣東省英德市在2010年到2020年間，結核病診斷延誤發生率維持20%～30%，可見以加強早發現為目標的各種措施的顯效并非一蹴而就?？上驳氖?，這一地區診斷延誤的時間在開展研究的階段顯示出明顯縮短的趨勢。結核病診斷時間的縮短必將降低發生傳染的幾率，對降低未來結核病發病率的效果也會逐步顯現。雖然上述研究的數據來自我國的一個城市，但以管窺豹，能夠一定程度反映我國結核病的延誤狀態，為政策制定者提供參考。

1.2 吡嗪酰胺耐藥的特征分析吡嗪酰胺（Pyrazinamide，PZA）可殺滅巨噬細胞內或微酸性環境中非復制性的結核分枝桿菌，在耐藥和敏感結核患者抗結核治療中均發揮了重要作用。由于PZA藥敏試驗需要特殊的酸性培養基，且方法比較昂貴，我國關于PZA 的藥敏試驗數據總體偏少［3-4］。《中國南方地區結核分枝桿菌吡嗪酰胺耐藥特征分析》重點關注了其他抗結核藥物的耐藥與發生PZA 耐藥間的相關性。研究顯示，我國南方地區結核患者總體PZA 耐藥率約為15.51%，與其它結核病高負擔國家PZA 耐藥率接近。我國南方地區耐多藥結核患者PZA 耐藥率為60.69%。而此地區非耐多藥結核患者PZA 耐藥率為6.22%，顯示出PZA 耐藥與患者長期治療間存在明顯聯系。此外還發現，隨著對其它抗結核藥物耐藥數量的增加，PZA 耐藥率也呈現增長態勢。我國是結核病耐藥高負擔國家，本研究結果再次印證，不同抗結核藥物耐藥之間有明顯的關聯性，是反映患者依從性、治療管理和藥品質量等問題的綜合體現。如若在患者管理的整個鏈條中的某一環節出現問題，可能影響的是所有抗結核藥物，由此使患者的后續治療面臨很大的困境。

2 結核病治療相關研究

結核病的治療從最初的針對結核病擴展到對結核分枝桿菌潛伏感染的干預。而結核病耐藥問題的日益嚴重，除了抗結核新藥新方案的研究，監測耐藥發生的高危因素、探尋化學治療之外的其它治療途徑、尋求判斷療效的替代性指標也是結核病治療領域的研究熱點。

2.1 結核分枝桿菌潛伏感染的治療嘗試我國結核分枝桿菌的自然感染率處于較高水平。一項大規模的現場流行病學研究顯示我國人群的結核分枝桿菌自然感染率在20%左右［5］。結核分枝桿菌潛伏感染（LTBI）者是活動性結核病的蓄水池，LTBI 一生大概有5%～10%的幾率發展為活動性結核病。世界衛生組織設定目標要在2035年消除結核病，然而通過數學模型分析顯示，以現有的診療技術和以患者為中心的結核病控制策略，無法達到上述目標。只有對LTBI 進行干預，避免其發展為活動性結核，才有可能實現世界衛生組織的設定目標。然而，鑒于我國LTBI 人群數量龐大，無法像發達國家一樣開展普遍的LTBI 干預治療，因此針對我國的國情，尋找在我國具有科學性和可行性的LTBI 干預措施，建立適合中國的LTBI 控制策略是我國結核病防治規劃面臨的重要任務?！懂悷熾箩槍π灶A防腎移植受者結核潛伏感染的回顧性研究》為LTBI 策略的制定提供了參考。研究以腎移植患者中的LTBI 為干預治療的研究對象，獲得了顯著的效果。腎移植中LTBI 高危組患者單用異煙肼治療9 個月可使結核病發病率從33.8%降至0，而低危組發生率為0.9%。上述數據提示，針對高危人群開展LTBI 的干預治療，效果顯著，且符合衛生經濟學的成本效益［6］。我國在建立LTBI 防控策略時，應首先考慮對LTBI 者中的結核病發病高危人群進行干擾，并以此為抓手，逐步以點帶面，加強LTBI 人群的管理。

2.2 喹諾酮耐藥的高危因素分析2020年，WHO對抗結核藥物的重新分類將喹諾酮提到非常重要的地位，歸類為A 組藥物，即治療耐多藥結核（MDR-TB）患者時需要優先選擇的藥物［7］。然而，我國結核病患者的喹諾酮耐藥問題非常突出，包括對新一代的氟喹諾酮藥物，也呈現出較高水平的耐藥。WANG［8］對我國第一次結核病耐藥基線調查中獲得的MDR 菌株補充開展莫西沙星藥敏試驗，耐藥率是17.39%（68/391）。而YU［9］發現，我國分離的結核分枝桿菌菌株中，左氧氟沙星與莫西沙星的交叉耐藥率處于非常高的水平（超過90%）。因此，對于WHO 推薦的以喹諾酮作為核心藥物的MDR-TB治療方案在中國的有效性，非常值得關注。在臨床工作中，及時發現MDR-TB 患者中的喹諾酮耐藥患者，有助于建立高效的方案，保證療效而降低加重耐藥的可能。《耐多藥肺結核患者形成氟喹諾酮耐藥因素分析》發現，既往使用過二線藥物及體質量指數（BMI）＜18.5 kg/m2是MDR-PTB 患者對氟喹諾酮耐藥的獨立危險因素。了解耐藥發生的危險因素對臨床快速診斷及鑒別診斷氟喹諾酮耐藥肺結核有一定的參考價值。研究也同樣證實，我國的MDR-TB 患者對氟喹諾酮有很高的耐藥率46%（104/230），且合并慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張等肺部基礎疾病的患者有氟喹諾酮耐藥傾向。

2.3 結核病患者呼吸道微生物組成特點研究結核病是以化學藥物治療為主的傳染性疾病，耐藥問題的持續加重對現有的結核病控制策略提出嚴重挑戰。結核病新藥研發具有周期長、花費巨大的特點，而新藥上市之后，很快就會有耐藥菌株的出現并迅速蔓延。由此導致結核病化學藥物治療陷入了新藥問世和新藥耐藥不斷輪回的怪圈。針對這樣的困境，可能需要跳出現有的結核病治療模式，尋求化學藥物之外的其它替代或聯合治療途徑?！冻踔畏谓Y核患者與健康人群呼吸道細菌與真菌微生態的比較研究》發現結核病患者呼吸道菌群的組成與健康人群之間存在顯著差異。近年來，疾病微環境的變化成為研究的熱點。已有研究發現，病灶周圍的微生物群可能參與宿主的代謝、并對外來微生物有“生物拮抗”作用、有免疫屏障與免疫刺激作用。因此上述研究結果可能提示，對于結核病患者，除了藥物治療之外，可以嘗試改變局部微生物菌群的組成，以提高局部免疫力，抑制細菌在病灶的增殖［10-11］。他山之石，可以攻玉。在結核病治療領域，有可能通過引入更多不同機制的治療手段，提高結核病的治愈率。

2.4 結核病治療的療效判定結核病具有治療周期長的特點，一般情況下初治結核病的化療方案至少需要實施6 個月，而耐藥結核病的治療常需9～12 個月，甚至更長時間。在治療過程中，所采用方案是否有效依靠評估患者癥狀體征和影像學改善情況，并結合可以獲得的細菌學檢查結果進行綜合判斷。癥狀體征和影像學的變化，有明顯的滯后性且易受主觀因素影響。而細菌學檢查，涂片檢查敏感性低，且不能區分活菌死菌，培養往往需要幾周時間，不利于及時判斷療效［12］。無法及時發現治療效果不佳的患者并調整方案，不僅延長了患者罹患疾病的痛苦，且易于發生耐藥。尋找能夠早期預測結核病療效和預后的診斷標識物，是臨床迫切需要解決的技術難題，也是結核病研究領域的熱點問題。《影響耐多藥肺結核患者3月末痰菌陰轉因素分析》發現影響MDR-PTB 患者3月末痰菌陰轉的因素較多，其中學歷偏低、低體重、合并糖尿病、伴有毀損肺等是高危因素。臨床工作中警惕上述危險因素有助于早期識別可能出現不良預后的患者，給予提早干預以改善療效。

3 非結核分枝桿菌相關研究

非結核分枝桿菌（NTM）病的存在和發病率的逐步提高，增加了結核病控制的難度和復雜性。NTM 是指分枝桿菌屬中除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的其它分枝桿菌的統稱。在歷次的全國結核病流行病學調查中，NTM 分離率持續走高，最近一次調查中高達22.9%（2010年），而東南沿海地區可達到30%［13］。依照流行病學發展規律，隨著結核病在一個國家或地區控制程度的不斷提高，NTM 病在分枝桿菌相關疾病中所占的比例將逐步提高。目前很多發達國家，如美國、法國、荷蘭等，由NTM 引起的疾病人數甚至超過了結核病。加強對NTM 細菌學和相關疾病的研究具有現實意義。

3.1 堪薩斯分枝桿菌相關的鑒定及治療藥物和耐藥機制的研究堪薩斯分枝桿菌是NTM 感染性疾病中唯一以一線抗結核藥物治療為主的非結核分枝桿菌，臨床治療效果好［14-15］。由于相關的研究不多，人們普遍對堪薩斯分枝桿菌及其相關疾病的診療缺乏了解?！犊八_斯分枝桿菌鑒定技術及耐藥機制研究進展》對堪薩斯分枝桿菌的鑒定技術、主要治療方案及多種藥物的耐藥機制進行綜述，有助于了解堪薩斯分枝桿菌病的診斷和治療進展。現代技術將堪薩斯分枝桿菌分為不同的基因型，因不同基因型具有不同的致病性，且對不同藥物呈現不同的敏感性，因此分型可用于指導臨床診斷和治療。了解堪薩斯分枝桿菌對不同藥物的耐藥機制，有助于建立新型的分子藥敏診斷技術，及時發現耐藥。

3.2 鳥分枝桿菌復合群新型治療藥物的篩選NTM對常用抗結核藥物和大多數抗生素普遍耐藥。由于可選擇的藥物有限，而能被選擇的藥物也會在治療過程中發生耐藥，且還存在治療療程長、治療副作用多，易復發的特點，NTM 病普遍治愈率低［16-17］。鳥分枝桿菌復合群是由慢生長分枝桿菌中除結核分枝桿菌之外最常見的致病菌，尤以胞內分枝桿菌為多見。《鳥分枝桿菌復合群對氯法齊明、貝達喹啉和德拉馬尼的藥物敏感性研究》分析了三種新的抗結核藥物對鳥分枝桿菌復合群的體外敏感性，發現氯法齊明、貝達喹啉對鳥分枝桿菌復合群有較好的抑菌活性，而德拉馬尼對鳥分枝桿菌復合群抑菌活性極差。上述結果對于臨床選定治療藥物，制定有效的治療方案有指導意義。

4 小結

對于結核病的持續關注，并針對臨床和防控領域存在的各種現實問題開展研究，都會深化對疾病和相關診療、管理的認識，并促進結核防控水平的提高。希望更多的科技工作者能夠關注結核病，開展更加豐富、全面的科學研究工作，共同為實現終止結核病流行的目標而努力！